类风湿关节炎（RA）是最常见的慢性全身性炎症性疾病，它的传统疗法可能引起许多不良副作用，手术的缺点是创伤大，手术后手术区广泛黏连且不能重复使用。[7-9]尽管关节镜行滑膜切除术比传统手术有优势，但仍然存在诸多盲点。因此，找到一种治疗效果好、副作用小且能有效修复骨缺损的非手术疗法来治疗RA是亟待解决的问题。

  为了解决上述问题，徐州医科大学药学院高丰雷副教授团队在Biomaterials上报道了一种基于BPNs的多功能温敏水凝胶系统来治疗RA。其中BPNs具有优异的光热性能和光热转换性能（43.19%），可以有效地将光能转化为热能，从而对异常细胞或组织起到清除作用。于此同时，BPNs的降解产物作为人体内骨骼中的必须品，可以原位转化为能够增强成骨过程的磷基材料，这有效增强了该凝胶系统的对RA所造成的骨缺损的修复能力。除此之外，富含血小板血浆（PRP）的加入在一定程度上优化了水凝胶系统的细胞粘附和增值能力，对BPNs降解产物的原位成骨起到协同作用。而温敏凝胶本身所具备的关节润滑和一定的药物控释能力则是将关节腔注射作为给药途径的一大优势。该BPNs的多功能温敏水凝胶系统将物理光疗、化学药物治疗同生物治疗多种治疗方式相结合，实现了对RA病因清除的同时有效增加骨缺损的修复，为多功能纳米材料在RA治疗中的应用开辟了新的途径。

图1  BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶的合成过程和治疗机制示意图

  本研究设计一种新型的基于BPNs的多功能热响应水凝胶系统，用于针对增生性滑膜组织的PTT和PDT治疗，以及一种无钙磷增强成骨作用的策略，有效的利用了BPNs光学性质及降解产物的促成骨特性，并将其与PRP生物治疗、传统的药物治疗相结合，实现了多种治疗方式“一体化”。该水凝胶系统具有良好的温敏特性，可实现药物的缓慢释放，延长了药物治疗时间。而BPNs在凝胶中有效的均一的分散性，是形成高效光热、光动力治疗的前提，PRP所富含的多种生物因子在一定程度上增强了因增生滑膜侵蚀造成的骨缺损部位的修复能力。我研究团队首次将BPNs的光疗效果同PRP的生物治疗相结合用于RA治疗的相关研究。

图2  BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶的表征

  本研究进一步阐明，BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶中BPNs的降解性和降解时间，从侧面验证了黑磷纳米片的生物安全性和体内可降解性，同时为设计一个合理的体内给药时间提供一定的实验数据支持。

图3 BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶的体外降解性

  BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶表现出优越的细胞趋化、粘附和增值性能，这为因滑膜过度增生侵蚀导致的骨和软骨的缺损修复提供了细胞方面的数据支持，同时为RA治疗提供了良好的临床新思路。

图 4  MSCs细胞的趋化、粘附和增值

  本研究进一步阐明，BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶在动物体内表现出很好的光热效果，近红外光可有效的穿透动物皮肤表面渗透到关节腔中，并随着光照时间的延长，光热效果加强。同时，通过对比不同材料在动物体内的光热转换效率，进一步说明，尽管有壳聚糖，PRP材料的加入，BPNs在8分钟的近红外光照射下，仍能达到有效的治疗温度。

图5  BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶的动物光热治疗

  BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶在动物实验中表现出很好的RA治疗效果，经过为期5周的小鼠大体观察，可见BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶组对炎症引起的足、爪的肿胀有着明显的疗效。此外，小鼠病理学结果显BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶组关节腔间隙无明显变窄，未见明显的滑膜组织增生，且关节面同阴性对照组相比无明显差别，这进一步佐证了BPNs/Chitosan/PRP温敏水凝胶对RA的疗效，同时为纳米材料在RA治疗领域的应用开辟了新的途径。

图6 体内治疗后动物大体观察、AI评分及组织学观察

  这一研究成果近期已发表在Biomaterials上，论文第一作者为徐州医科大学2017级硕士研究生潘文振，郭开今教授为该论文的共同通讯作者。

  论文信息：

  Biomaterials 2020,239,119851

  PRP-chitosan thermoresponsive hydrogel combined with black phosphorus nanosheets as injectable biomaterial for biotherapy and phototherapy treatment of rheumatoid arthritis.

  https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119851