首都医科大学附属北京友谊医院柳柯教授、清华大学尹斓教授 ACS Nano：中耳递送载药水凝胶

首都医科大学附属北京友谊医院柳柯教授、清华大学尹斓教授 ACS Nano：中耳递送载药水凝胶 - 一针治愈噪声性聋

2024-02-14 来源：高分子科技

噪声性听力损失是感音神经性聋的主要形式之一，世界卫生组织估计全球有数亿人口正在遭受噪声性聋的困扰。未来十年，噪声暴露所导致的听力损害人群数量将会大幅上升。长期以来，噪声性听力损失的治疗始终是临床上难以解决的棘手问题，其中最重要的痛点是药物无法通过常规给药方式穿越血迷路屏障进入内耳发挥治疗作用。而通过中耳递送的局部给药方式可能为感音神经性聋的治疗带来新的希望。

近日，首都医科大学附属北京友谊医院柳柯教授团队与清华大学材料学院尹斓教授课题组联合在纳米科学领域顶刊“ACS Nano”（中科院及JCR双一区，IF:17.1）以长文（Research Article）发表题为“Complete Restoration of Hearing Loss and Cochlear Synaptopathy via Minimally Invasive, Single-Dose, and Controllable Middle Ear Delivery of Brain-Derived Neurotrophic Factor-Poly (DL-lactic acid-co-glycolic acid) -Loaded Hydrogel” 的论文，详细阐述了采用单次、微创、可控的中耳注射方法，将负载BDNF-PLGA的温敏水凝胶递送至中耳腔，通过定时缓释作用完全恢复了噪声暴露后小鼠的听力损失和耳蜗突触损害的系统工作。在这项研究中，合作双方首先设计并定制了一种可进行鼓室注射的中耳药物递送系统，这个系统包含PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶、PLGA纳米缓释微球以及负载药物-脑源性神经生长因子(BDNF）。这种专门用于鼓室注射的水凝胶在温度低于30.5℃时转变为液态，在温度达到37℃时可快速转变为半固体状态，该特性确保了药载水凝胶适于鼓室注射并长时间在中耳腔驻留。对制备的水凝胶进行表征实验证明，BDNF-PLGA微球具有良好形态，负载BDNF-PLGA的PLGA-PEG-PLGA水凝胶在两周时间内可完全降解，该温敏药物递送系统具有高效的药物缓释能力（图1）。

图1.药物递送系统具有良好的形态和降解、缓释能力-透射电镜证实了BDNF-PLGA微球的良好形态，降解研究则表明了负载BDNF-PLGA的PLGA-PEG-PLGA水凝胶可在14天内完全被降解，体外释药实验表明药物释放可通过多种机制进行控制。

接下来，研究人员观察了注射进入中耳的药载水凝胶在2周时间内向内耳释放BDNF的效果。本研究中，科研人员利用带有绿色荧光的C6染料来评估凝胶缓释药物进入内耳的情况。他们发现，经过凝胶缓释进入内耳的药物浓度和剂量均显著高于单纯药物中耳注射组，仅稍低于经半规管手术直接导入药物的观察组。该研究结果显示了这种专门设计的温敏药载水凝胶进入中耳后具有十分优异的内耳缓释效果。进一步，研究发现经过中耳递送进入内耳的BDNF有效地激活了TRKB信号通路（图2），从而发挥了对耳蜗带状突触损害的修复作用。

图2.负载BDNF-PLGA的纳米微球温敏水凝胶内耳缓释效果评价-与经半规管手术直接导入C6及中耳内单纯注射C6染料相比，负载C6-PLGA纳米微球的PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶组可高效地将C6绿色荧光染料缓释到内耳。进一步，进入内耳的BDNF激活了其下游的TRKB信号通路。

在此之后，研究人员对噪声诱导听力损失和带状突触损害的小鼠进行药载温敏水凝胶鼓室注射，并在注射后第2天、第7天和第14天分别检测小鼠听力的变化情况。研究结果表明，负载BDNF的水凝胶注射后第7天即可在小鼠中观察到听力恢复现象，至注射后第14天，小鼠听力得到了完全的恢复：即与未经过噪声暴露的正常对照组小鼠相比，两组小鼠的听力阈值已无显著差别（图3）。

图3.鼓室内注射负载BDNF-PLGA纳米微球的温敏水凝胶可完全恢复噪声诱导听力损失小鼠的听力阈值水平。

此外，这项研究还展示了药载温敏水凝胶在‘鼓室注射-中耳驻留-排出体外’这个过程中的动态变化情况。为了便于观察，研究人员利用食品添加剂（SUGARMAN）将注射水凝胶调成墨绿色，利用高分辨内窥镜系统对整个操作及变化过程采集图像。实验结果表明，在鼓室注射后水凝胶即充满中耳腔，至注射后第14天，通过8-12小时的变温调节作用，中耳内驻留水凝胶再次变为液态并经咽鼓管全部排出体外（图4）。这个实验显示，这种中耳载药温敏水凝胶的递送系统具有微创、可控、可排出及无残留等特点。

图4.负载BDNF-PLGA的温敏水凝胶在经过中耳缓释作用后完全经咽鼓管排出体外-图像显示了注射前的正常鼓膜及注射温敏水凝胶后中耳被水凝胶充满的情况。在注射后第14天，通过12小时的变温作用，中耳腔内凝胶被逐渐完全排出体外。

总体说来，该研究发现了温敏水凝胶注射进入中耳的最适指标，使其可在‘液态-半固态’之间进行可控切换，并可与内耳圆窗膜牢固贴附，从而实现药物向内耳持续高浓度缓释的目标。该研究设计的中耳递送给药体系包括温敏水凝胶、纳米缓释微球和药物（BDNF）三个部分，这些要素与鼓室注射操作相结合，共同组成了一种理想的中耳局部给药系统，该系统在本研究中展现了高效、可控、微创、无残留以及单次操作等诸多优良特性（图5）。该研究在动物实验水平上证明了‘一针治愈耳聋’是可以实现的干预目标，因此有望引领未来感音神经性聋治疗方式的新变革，并可能具有重要的临床转化前景。

图5.研究总体策略、机制及流程示意图

首都医科大学附属北京友谊医院柳柯教授、清华大学材料学院尹斓教授为本文的通讯作者。首都医科大学附属北京友谊医院于倩茹博士、郭瑞医生、清华大学材料学院刘胜楠博士为本文的共同第一作者。首都医科大学附属北京友谊医院龚树生教授、李阳助理研究员、英国国王学院盖伊和圣托马斯医院蒋丹教授均为本研究做出了贡献。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和重点项目的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11049

版权与免责声明：中国聚合物网原创文章。刊物或媒体如需转载，请联系邮箱：info@polymer.cn，并请注明出处。

（责任编辑：xu）

【大中小】【打印】【关闭】

诚邀关注高分子科技

更多>>最新资讯

更多>>科教新闻