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深圳先进院赵晓丽、潘浩波/天大刘文广等《Nat. Commun.》:适用于微创植入的4D打印水凝胶支架
2024-02-24  来源:高分子科技

  三维(3D)打印技术由于能够高精度和高速度地构建复杂的生物结构,在生物医学领域得到了广泛的关注然而,复杂支架的微创植入仍然是一个挑战。体外打印成型的3D支架在移植到目标组织的过程中往往需要开创手术,从而造成一定的组织损伤。随着微创手术技术在临床的普及,以更小的体积通过微创技术递送3D打印支架,并在目标组织中响应生理微环境自动变形恢复三维结构,将更有利于临床应用。四维(4D)打印技术为微创手术提供了新的可能性,同时又不会牺牲复杂的结构。但4D打印结构的可逆形状变形通常是从二维到三维的单维度变形,使得打印结构难以通过狭窄的手术导管。此外,打印结构在体内发生水响应形变后不可避免地会出现力学损失,不适于高湿度环境下的生物医学应用。



  中国科学院深圳先进技术研究院赵晓丽潘浩波研究团队与天津大学刘文广教授团队合作基于两亲性动态热固性聚氨酯开发一种4D打印水凝胶支架技术,结合形状记忆、可编程变形和遇水硬化特性,通过多材料打印和多维度变形实现打印支架的微创递送,刘博为该研究的第一作者(现为河北工业大学副教授),研究以题为”4D printed hydrogel scaffold with swelling stiffening properties and programmable deformation for minimally invasive implantation”的论文发表Nature Communications期刊上。  4D打印的第四维度使打印的支架能够根据特定刺激进行可编程变形。本研究开发了适用于多材料4D打印的两亲性动态交联热固性聚氨酯(DTPU)体系,其软段由疏水的聚己内酯(PCL)和亲水的聚乙二醇(PEG)构成 PCL的低熔点赋予了DTPU体温触发的形状记忆功能,而PCL和PEG形成的两亲性网络提供了可编程变形和遇水硬化特性。通过熔融沉积成型(FDM)的多材料打印技术将具有不同溶胀度DTPU整合在二维(2D)图案中。通过其具有的体温响应形状记忆效应使2D打印图案可固定为临时的一维(1D)形状,便于经导管输送。植入后,体温触发1D形状恢复到至初始2D图案。同时在组织中吸溶胀后,支架基于预设的溶胀失配结构自发变形成不同的3D结构。此外,溶胀引发亲水链段和疏水链段之间水驱动的微相分离,实现软到硬的转变,满足支架递送时无水柔软易于通过曲折导管,植入后含水坚硬发挥力学支撑功能。该研究为3D打印支架的微创递送提供了新的思路。 


图1 DTPU支架的刺激响应与遇水硬化机理、及其经导管递送后体内多维度变形过程。


【DIPU遇水硬化机制】


  DTPU具有自愈合性能和遇水硬化特性。链段中含有Diels-Alder反应的二醇结构,赋予了DTPU的自愈合性能。DTPU的交联网络和微观相分离结构共同决定了其机械性能,在水的作用下,DTPU的杨氏模量显著提高,表现出遇水硬化现象。通常,水的增塑作用降低了聚合物的Tg值并削弱了它们的机械性能。然而,两亲性聚合物促进了水驱动的相分离,从而提高了机械性能。研究结果揭示了构,以及水分子如何驱动亲水性和疏水性链段之间的相分离,从而增强了机械性能。DTPU在水的作用下能够实现从软到硬的转变,这对于在潮湿或水环境中保持机械支撑的应用具有重要意义。 


2 DTPU遇水硬化展示与机理。


体温触发形状记忆和水响应可编程变形


  DTPU具有体温触发的形状记忆行为响应温度为37°C,响应速度在1-2分钟。具有临时2D花瓣形状的DTPU-0.25-4k在37°C下的温水中加热后可恢复到其初始3D形状。DTPU通过水响应的溶胀失配结构实现可编程变形。DTPU吸水后的体积膨胀率范围为22.4%-198.5%,由高溶胀DTPU-0.5-4k和相对低溶胀DTPU-x组成的双层结构在快速实现溶胀平衡后会经历水引发变形,实验表明构建的多层平面花瓣结构在水中浸泡后,通过预先编程的路径变形为花朵形状,证实了基于膨胀失配的变形编程的可行性。 


图3 DTPU体温触发形状记忆和水响应可编程变形。


多材料4D打印支架的可编程变形及应用概念验证


  DTPU具有良好的打印性能,能够打印复杂结构的同时,保持其良好的力学性能。通过多材料打印不同溶胀度的材料,基于溶胀失配构建可编程变形结构。打印的双层网格结构,可形成向特定角度的卷曲。同时多种结构在水触发下能够从2D平面图案转变为预定的3D形状。这种多维度可编程变形具有多种可能的临床应用场景,可将其临时固定为一维(1D)线性结构,经微创导管递送,在体内环境下的体温和体液触发形状记忆和溶胀失配的实现1D到3D的可编程变形,同时其遇水硬化特性具有良好的支撑性能,可适用于椎间盘纤维环替代物、软组织缺损支撑、血管支架和软骨缺损替代修复等。 


图4 多材料4D打印支架的可编程变形及应用概念验证。


  总结:研究开发了适用于多材料4D打印的两亲性动态热固性聚氨酯,结合形状记忆、可编程变形和遇水硬化特性,通过多材料打印和多维度变形实现打印支架的微创递送。体外和体内实验展示了打印结构从2D固定为1D临时形状,能够在体温和体液刺激下从1D形状转变为3D形状,用于组织损伤替代与支撑。通过整合多内源刺激响应和微创植入,为3D打印支架的微创递送提供了一种策略,展示了在生物医学应用中的潜力


  研究受到科技部重点专项(2018YFA0703100)、国家自然科学基金(52203151, 32201125)等项目的支持。研究团队欢迎和合作和加入,提供博士后、科研助理和学生联合培养等职位。


  原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-45938-0

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(责任编辑:xu)
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