侵袭性真菌感染的死亡率很高，尤其是脑膜炎。然而，目前临床只有少数抗真菌药物可用，且通常会产生严重的副作用，真菌耐药性的迅速出现也限制了抗真菌治疗的选择。此外，血脑屏障（BBB）会阻止药物进入大脑，使脑膜炎的治疗更加困难。因此，这一全球性的健康挑战迫切需要研究新型的抗真菌药物。然而，由于真菌和哺乳动物细胞均为真核生物，导致难以发现低毒且高效的抗真菌剂；且治疗真菌性脑膜炎需要抗真菌剂兼具血脑屏障穿透性能，这大大增加了研究难度。

  近期，刘润辉教授课题组通过模拟细胞穿透肽多聚精氨酸的策略设计合成了侧链胍基的聚噁唑啉分子，抗真菌活性甚至优于大多数临床抗真菌药物，且兼具高效的血脑屏障穿透性能，并在真菌系统感染和真菌性脑膜炎中表现出良好的治疗效果，为脑膜炎治疗药物的研究提供了新思路。该成果以“Peptide-mimicking poly(2-oxazoline)s possessing potent antifungal activity and BBB penetrating property to treat invasive infections and meningitis”发表在Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c09240)。

  侵袭性真菌感染主要由三种主要真菌引起，包括念珠菌、隐球菌和曲霉菌，每年造成近200万人死亡。中枢神经系统的侵袭性真菌感染尤其难以治疗，并且与不可接受的高死亡率相关。例如，每年约有22万隐球菌脑膜炎病例，18万多人死亡。然而，大多数抗真菌药物穿透血脑屏障的能力较差，治疗脑膜炎的疗效不佳。

  目前解决侵袭性真菌感染和脑膜炎的挑战主要在于两个方面：发现高效、低毒且不易产生耐药性的化合物；同时提高化合物对血脑屏障的穿透能力。尽管付出了巨大的努力来研究高效、低毒的抗真菌化合物，但进展缓慢。此外，已经探索了许多方法来打破血脑屏障的限制，其中细胞穿透肽（CPPs）修饰被认为是一种有前途的方法，例如TAT肽和聚精氨酸。但由于偶联反应的复杂性、偶联物纯化困难以及抗真菌效力的降低，导致该策略在脑膜炎治疗应用上受到了阻碍。因此，迫切需要更有效的抗真菌化合物设计策略，以满足高效抗真菌活性、高选择性和穿透血脑屏障性能的要求。

图 2 胍基化聚噁唑啉的体外抗真菌性能

图 4  PGMeOx₁₀抗真菌成熟生物被膜活性

  论文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09240