山东大学叶磊/翟光喜、天津大学李俊杰 ACS Nano：具有增强化学动力学治疗和重塑肿瘤微环境的可注射两性离子水凝胶协同抗肿瘤

2023-10-30 来源：高分子科技

手术切除是乳腺癌的一线治疗。然而，残留的肿瘤细胞和高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）继续对肿瘤复发和切除后的转移产生严重影响。术后全身化疗虽然可以部分预防肿瘤复发，但不能特异性靶向肿瘤，可能导致切除部位药物浓度低，引起副作用。目前基于 CDT 的应用已被广泛探索，但 CDT 的治疗效果仍然不理想。Fenton 试剂在肿瘤部位的积累有限是其中一个原因，除此之外，肿瘤细胞内源性H₂O₂水平不足和强大的抗氧化系统限制了?OH 的生成并加速了?OH 消耗，从而降低了Fenton和类 Fenton反应的效率，因此，迫切需要一种有效的策略来克服这些局限性并预防术后肿瘤复发，在肿瘤部位实现更高的药物浓度，局部精确地消除残留的肿瘤细胞，并调节术后TME的免疫抑制，以提高免疫治疗的效果。

近日，山东大学药学院叶磊/翟光喜、天津大学李俊杰教授团队开发了一种可注射两性离子水凝胶系统（Gel@M/CuO₂/DOX/STING），用于局部药物递送，增强免疫激活和预防肿瘤复发（图1）。将该两性离子水凝胶系统植入荷瘤小鼠手术后的空腔，TME中的体液可以影响水凝胶骨架的离子相互作用，使水凝胶降解，然后释放出小尺寸的纳米粒子(M/CuO₂/DOX)和2''，3''-cGAMP。肿瘤细胞摄取纳米颗粒后，肿瘤酸性环境触发M/CuO₂/DOX释放DOX和Fenton催化剂(Cu²⁺和H₂O₂)。此外，Cu²⁺与自供的H₂O₂反应生成ROS。DOX和CDT的结合显著触发肿瘤细胞死亡，并恢复肿瘤抗原识别。释放的STING激动剂和DOX诱导的DNA损伤，激活STING通路，促进I型IFN的分泌，将促进DCs的成熟，增强肿瘤特异性T细胞浸润，从而重塑免疫抑制微环境。

图1：载药水凝胶（Gel@M/CuO₂/DOX/STING）用于预防术后肿瘤复发和转移。

制备的M/CuO₂/DOX可以在酸性条件下（pH=5.5）降解。体外H₂O₂ 和?OH 生成实验证明，M/CuO₂/DOX 在酸性条件下可以降解释放H₂O₂和Cu²⁺，并随后发生Fenton反应生成?OH。在肿瘤酸性环境下，纳米粒自分解产生的H₂O₂可以弥补肿瘤细胞内源性H₂O₂水平不足，具有增强肿瘤CDT治疗效果的潜力。（图2）

图2：M/CuO₂/DOX的表征。

以4T1细胞为模型细胞评估了M/CuO₂/DOX的体外抗肿瘤效果。细胞毒性实验、细胞凋亡实验和活死细胞染色实验表明M/CuO₂/DOX可以协同化疗与CDT实现高效的肿瘤细胞杀伤。另外，实验证明M/CuO₂/DOX在细胞层面具有优异的ROS生成能力，并可以引起脂质过氧化，来引起肿瘤细胞死亡。免疫荧光染色结果表明纳米粒可以引起肿瘤细胞CRT的外翻和HMGB1的表达，产生ICD。综上，M/CuO₂/DOX的体外抗肿瘤结果表明纳米粒可以通过化疗与CDT的联合疗法实现精准的肿瘤细胞杀伤，并引起肿瘤细胞的ICD，恢复免疫识别。（图3）

图3：M/CuO₂/DOX的体外性能表征。

基于上述实验结果，进一步在荷瘤小鼠模型中评估Gel@M/CuO₂/DOX/STING的体内抗肿瘤效果。实验结果表明Gel@M/CuO₂/DOX/STING可以有效地预防术后肿瘤的复发（图4）。除了对复发肿瘤的杀伤作用外，制剂对术后免疫抑制微环境的调节也可以引起抗肿瘤免疫答（图5）。总之，DOX和CDT的组合显著诱导肿瘤细胞死亡，并上调DAMPs的表达，同时，释放的激动剂将激活 STING途径并促进TME中I型IFN的分泌。最终促进DCs活化，降低Treg细胞的比例，增加肿瘤部位T细胞的浸润，重塑免疫抑制TME，并引发有效的抗肿瘤免疫效果，最终抑制肿瘤复发和转移。

图4：Gel@M/CuO₂/DOX/STING在乳腺癌术后治疗中的体内疗效。

图5：Gel@M/CuO₂/DOX/STING诱导的体内抗肿瘤免疫反应。

该研究以“Injectable zwitterionic physical hydrogel with enhanced chemodynamic therapy and tumor microenvironment remodeling properties for synergistic anticancer therapy”为题发表在《ACS Nano》上。该论文通讯作者为山东大学药学院叶磊副研究员，翟光喜教授，天津大学李俊杰教授，共同第一作者为硕士研究生方跃霖和黄苏苏。该工作得到了国家自然科学基金(No. 32000929)、山东省自然科学基金（No. ZR2020QH196）、国家科技重大专项--重大新药创制（2019ZX09301-112）和山东省泰山产业专家计划（TSCY 20190331）的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c05898

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（责任编辑：xu）

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