经动脉化学栓塞（TACE）是治疗不可切除肝细胞癌的常用临床介入治疗策略。该方法通过向肿瘤供血动脉注射栓塞剂，实现肿瘤动脉栓塞和局部化疗的协同作用。目前，已有包括CalliSpheres^®、DC Bead^®和HepaSphere^®在内的几种栓塞微球获批用于TACE治疗。然而，这些栓塞微球在复杂的肿瘤血管系统中常存在堆积松散和药物释放不可控的挑战，会严重影响治疗效果。

  针对上述挑战，苏州大学钟志远教授/邓超教授团队联合苏州大学附属第一医院介入科朱晓黎教授团队，利用微流控技术和自由基聚合技术开发了具有血管适应性、粘附性和可吸收性的3Asphere用于肝细胞癌的可持续TACE治疗（图1）。3Asphere具有均匀尺寸、高弹性和可降解性，能有效阻断兔子肾脏血管的血供。同时，3Asphere能快速高效包载多种TACE常用化药（表柔比星、伊立替康、顺铂等），并实现其长效控释。在兔子VX2原位肝肿瘤模型中，3Asphere通过紧密堆积及与肿瘤血管内皮细胞上CD44主动结合进行了有效栓塞，其抑瘤效果和生存延长显著优于临床常用Embosphere^®微球。而且， 3Asphere包载表柔比星后能进一步增强TACE治疗效果，并有效抑制了肺转移。

  该研究以“Tumor vessel-adaptable adhesive and absorbable microspheres for sustainable transarterial chemoembolization therapy”为题发表在Nature Communications上。论文第一作者为苏州大学材料与化学化工学部博士生郭佳坤和苏州大学附属第一医院博士生黄金涛，苏州大学钟志远教授、邓超教授，苏州大学附属第一医院朱晓黎教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划（2021YFB3800900）和国家自然科学基金委（52373299, 51973149）的支持。

图1. 肿瘤血管适应性、粘附性和可吸收微球（3Asphere）用于可持续TACE治疗的示意图。

  本研究中，3Asphere微球通过联用微流控技术和自由基聚合技术在紫外线照射下制备得到。通过调节聚合浓度、芯片深度以及水相和油相的流速比，3Asphere尺寸可精确控制在40-180微米范围，而且所得微球尺寸分布均一（图2）。基于透明质酸的3Asphere可在酶作用下随时间缓慢降解，同时具有优异的生物相容性。另外，3Asphere能与肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞上过表达的CD44结合，方便微球与肿瘤血管的粘附。

  研究中，3Asphere在不同剪切速率下表现出较低的粘度（20-1400 mPa·s），呈现剪切变稀行为，且储存模量（G’）较低（图3），方便栓塞注射。同时，3Asphere在压缩变形过程中表现出准弹性特性，当压缩变形达到50%时，3Asphere所需的压缩力远小于临床应用的CalliSpheres^®和Embosphere^®微球（0.8 N vs 1.4-1.8 N），表明3Asphere具有更好的形变能力。此外，3Asphere在玻璃毛细管中呈现出紧密堆积状态，展现出球形、椭圆形、哑铃形、线形以及分叉形等多种可适应血管的形状。体内肾脏血管栓塞实验显示3Asphere可实现稳定栓塞，栓塞后4周无复通现象发生，会导致明显的肾脏组织坏死。

  由于3Asphere具有均匀的尺寸和高粘弹性，并且能够与肿瘤血管的内皮细胞结合，因此能够在兔子的原位VX2肿瘤中实现有效的血液供应阻断，从而显著抑制肿瘤生长（图4）。此外，3Asphere以尺寸依赖性方式抑制VX2肿瘤的生长，其中尺寸较小的3Asphere表现出更好的肿瘤抑制效果。与商业化的Embosphere^®相比，尺寸90微米的3Asphere显示出显著延长的中位生存时间，达到47天。

  此外，得益于其多重相互作用和良好的生物降解性，3Asphere能在1分钟内完全快速包载表柔比星（EPI，浓度高达100 mg/mL），且实现了药物在8周内的持续可控释放（释放率>95%）。载有表柔比星的3Asphere（EPI-3Asphere）通过TACE治疗进一步增强了肿瘤抑制效果，并有效减少了肺转移的发生（图5）。

图2. 3Asphere的构建和理化性能表征。

图3. 3Asphere的力学性能和栓塞效果。

图4. 3Asphere对接种VX2肿瘤的兔子进行经动脉栓塞（TAE）治疗的尺寸效应。

图5. 负载表柔比星的3Asphere（EPI-3Asphere）用于经动脉化疗栓塞（TACE）治疗。

  总体而言，该工作设计构建了一种具有肿瘤血管适应性、粘附性和可吸收性的3Asphere微球，为临床TACE治疗提供了一种创新性策略。凭借快速高效的药物负载能力、持续的药物释放特性、可适应血管结构且具有血管粘附性的栓塞功能，3Asphere不仅有望成为TACE治疗肝肿瘤的强大平台，而且在治疗其他血管相关疾病方面也具有重要的应用潜力。

  原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-61621-4#Sec28

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