心血管疾病尤其是急性心肌梗死（AMI）和心力衰竭（HF）等近年来已成为导致人类死亡的主要原因之一。尽管传统的MI临床治疗方法，包括介入疗法和药物治疗可以改善心功能和延长患者预期寿命，但仍存在不可逆的心肌坏死或心功能逐渐衰退。作为人体中代谢最活跃的器官，心脏拥有所有组织中最高的线粒体含量，消耗每天产生总ATP的8%。在AMI患者中，缺血剥夺了心肌细胞氧气和营养的供应，首先触发心肌细胞中线粒体功能或ATP的代谢紊乱。异常线粒体功能是活性氧（ROS）产生的一个主要来源，它可以通过释放细胞色素c到胞浆，随后激活Caspases信号通路来直接促进心肌细胞程序性死亡。在心肌损伤情况下，ROS的产生不受控制，导致ROS水平异常升高，加剧MI向HF的发展。尽管在过去的20年里，人们为开发能够特异靶向线粒体治疗心血管疾病的药物做出了巨大的努力，但是大多数报道的ROS清除剂在临床心血管疾病研究上未取得明显效果，这可能是由于用抗氧化剂进行无差别的治疗会消除适当水平的生理ROS，而这些ROS对生理信号传导和功能保护是必不可少的。因此，理想的治疗策略应该是用一种能够针对受损线粒体的药物选择性地防止病理性ROS的产生，而不完全消除正常功能所需的ROS。

  近日，南华大学药学院魏华教授和喻翠云教授课题组，通过开发了一种具有清除ROS、改善损伤线粒体和促血管生成的多重功能可注射水凝胶，来实现对MI的治疗（图1）。该水凝胶是由聚3-氨基-4-甲氧基苯甲酸（PAMB）和双氨基缩硫酮（TK-NH₂）修饰明胶得到PAMB-G-TK与4-臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯（4-arm-PEG-SG）在温和的条件下快速形成所制，它们敏感的缩硫酮键交联位点被用来消耗ROS和解交联释放S1P（1-磷酸-鞘氨醇）和SS-31负载的脂质体（S1P/SS-31/Lipo）。S1P/SS-31/Lipo中SS-31作为靶向改善线粒体氧化损伤的多肽抑制剂，S1P作为激活血管生成的信号分子。优化产生的PAMB-G-TK/4-arm-PEG-SG水凝胶表现出心肌样的机械强度和导电性，并具有ROS触发的S1P/SS-31/Lipo释放效果。更重要的是，脂质体释放负载的SS-31可以靶向受损心肌细胞线粒体内膜的心磷脂，抑制病理性ROS的产生，从而改善线粒体功能。同时，来自脂质体的S1P可以通过激活S1PR1/PI3K/Akt途径促进内皮细胞的血管生成。在大鼠MI模型中，所开发的水凝胶能清除多余的ROS，改善线粒体功能障碍，促进血管生成，从而改善心脏功能。该研究首次揭示了通过脂质体和水凝胶的整合，直接靶向受损的心肌细胞线粒体进行反馈调节，以防止病理性ROS的产生和促进血管生成，从而改善心肌活性，更有效地治疗MI。

  缓慢的凝胶化时间可能导致水凝胶的前驱液由于心脏的持续跳动而大量流失，而快速的凝胶化时间容易导致水凝胶在注射过程中堵塞针头。在这项研究中，水凝胶的凝胶化时间是通过倒置法来评估的。首先通过4-arm-PEG-SG与PAMB-G-TK之间不同的投料比来评估水凝胶的凝胶时间（图2A）。这里，成分为3% PAMB-G-TK和1.5% 4-arm-PEG-SG的水凝胶前驱液显示了约30-50s的凝胶时间，适合于随后的梗死动物模型心肌内注射。另外，该水凝胶具有良好的可塑性，通过相关磨具可以制成各种形状的外观（图2B）。为了观察该水凝胶的微观形貌，SEM检测了3% 4-arm-PEG-SG/1.5% PAMB-G-TK水凝胶，显示该水凝胶呈现均匀的三维多孔网络结构，并且S1P/SS-31/Lipo可以均匀地被包裹在水凝胶中（图2C）。将此比例的水凝胶样品进行外部压缩测试，水凝胶在近体积的50%下压缩测试中不损坏，暗示良好的力学性能（图2D）。

  为了尽可能多的将水凝胶覆盖梗死的心肌区域，100 μL水凝胶通过5次（每次20 μL）注射到SD大鼠MI区的五个部位。图4A显示了SD大鼠体内实验的时间线。经典的染色方法，H&E和Masson被用来评估受损心脏的微观结构。染色结果显示盐水组出现大面积的心肌塌陷、梗死纤维化的形成、蓝色胶原蛋白的沉积（图4），表明存在严重的MI。需要注意的是，使用S1P/Lipo水凝胶或SS-31/Lipo水凝胶治疗组中纤维化面积得到了适当的抑制，但其抑制效果不如S1P/SS-31/Lipo水凝胶组。另外，超声心动图（ECHO）检查了不同水凝胶处理组对左心室功能的影响。结果显示S1P/SS-31/Lipo负载水凝胶组的EF和FS的治疗效果进一步提高，并显示出对心肌几何形状的最佳维持和改善。

  原文链接：https://doi.org/10.1002/adhm.202200990