中科院深圳先进院赵晓丽/潘浩波/边少荃团队 CEJ：负载铈掺杂生物活性玻璃的可注射水凝胶利用活性氧消除功能治疗糖尿病慢性创面

2024-01-31 来源：高分子科技

糖尿病创面特殊的病理环境使其难以得到令人满意的治疗，在世界范围内已经造成大量截肢甚至死亡，是全球医疗保健系统面临的最严重问题之一。糖尿病创面的高血糖微环境会引起活性氧(ROS)过度产生，导致各种生物大分子和细胞的氧化应激损伤，这又进一步导致长期过度炎症状态，延缓了血管生成，伤口愈合受阻。单纯使用活性氧清除材料或血管生成促进材料，对于治疗糖尿病创面都有一定的局限性，忽略了调节创面微环境与促进血管生成的协同作用。因此，开发兼具抗氧化和血管生成双重功能的伤口敷料有希望成为治疗糖尿病创面的有效手段。

针对以上问题，中国科学院深圳先进技术研究院赵晓丽研究员、潘浩波研究员和边少荃副研究员团队，联合北京积水潭等多家研究单位和医院，利用甲基纤维素(MC)、铈掺杂生物活性玻璃(CeBG)和季铵盐壳聚糖(QCS)，制备了具有促进血管生成、清除活性氧和抗菌作用的多功能可注射温敏性甲基纤维素水凝胶(M/Q/CeBG hydrogel)。利用装载的CeBG，它能够有效的消除创面过量ROS，保护细胞免受氧化应激损伤，以及促进真皮成纤维细胞增殖和迁移，引导血管网络生成，从而加速糖尿病伤口愈合（图 1）。该工作以“Antioxidative bioactive glass reinforced injectable hydrogel with reactive oxygen species scavenging capacity for diabetic wounds treatment”为题发表在国际期刊《Chemical Engineering Journal》上(Chem. Eng. J. 2024, 481, 148768)，边少荃副研究员，潘浩波研究员和赵晓丽研究员为该文的通讯作者，中国科学院深圳先进技术研究院硕士研究生常浩、博士研究生田鹏飞和郝浏智为文章共同第一作者。

图 1. M/Q/CeBG hydrogel通过消除创面ROS和促进创面血管生成进行治疗糖尿病慢性伤口的示意图

该团队首先采用溶胶-凝胶法成功制备了不同比例组成的CeBG。根据SEM的观察，CeBG的粒径在400 纳米左右，Ce₅BG、Ce₁₀BG和Ce₁₅BG的EDS图谱中，均观察到Ce元素的存在，说明了CeBG的成功合成。此外，CeBG中的Ce呈现Ce³⁺和Ce⁴⁺两种常见的氧化状态，显示出潜在的类似超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的抗氧化活性（图2）。

图 2. BG和CeBG的合成与表征

体外试验中，M/Q/CeBG hydrogel表现出优异的抗氧化性能。M/Q/CeBG hydrogel展现出高效的过氧化氢(H₂O₂)、羟基自由基(·OH)、超氧阴离子自由基(·O₂^-)和过氧亚硝酸盐(ONOO^-，典型活性氮自由基RNS)清除能力。此外，M/Q/CeBG hydrogel可以在过量ROS环境中保护细胞免受氧化应激伤害（图3）。

图 3. CeBG纳米颗粒与M/Q/CeBG hydrogel清除ROS的体外实验

体外试验中，M/Q/CeBG hydrogel展现出优秀的生物学功能。水凝胶具有良好的生物安全性，包裹细胞相容性和溶血安全性。利用CeBG降解过程中释放的生物活性离子(Si²⁺和Ca²⁺等)，M/Q/CeBG hydrogel的浸提液可以促进人真皮成纤维细胞的增殖行为，人脐静脉血管内皮细胞的迁移行为以及成血管行为。此外，利用负载的季铵盐壳聚糖(QCS)，水凝胶展示出良好的抗菌性能，对大肠杆菌（革兰氏阴性）和金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性）的杀灭率分别为99.11%和98.45% （图 4）。

图 4. M/Q/CeBG hydrogel的生物学功能和抗菌性能

基于糖尿病C57BL/6小鼠的全层皮肤损伤修复实验结果表明，与其他材料组别相比，M/Q/CeBG hydrogel处理的创面表现出更快的伤口愈合速度，更优的在上皮化过程，更多的生成血管数量，以及更好的新生胶原沉积行为，表明了水凝胶负载的CeBG对于糖尿病伤口愈合的加速功效。

图5. M/Q/CeBG hydrogel修复糖尿病小鼠的全层皮肤损伤

团队对M/Q/CeBG hydrogel修复糖尿病创面的机制进行研究，结果表明水凝胶可以利用装载的CeBG，降低炎症反应和ROS水平，以及改善血管生成，促进创面愈合（图6）。更深入的生物学机制研究结果证明，水凝胶通过消除过量ROS来调节NF-κb通路，从而减轻细胞遭受的氧化应激伤害与凋亡行为，改善了伤口愈合行为（图7）。

图6. M/Q/CeBG hydrogel修复糖尿病创面的免疫荧光分析

图7. M/Q/CeBG hydrogel修复糖尿病创面的生物学机制

该研究为糖尿病创面的治疗提供了一种颇具前景的水凝胶敷料，对于其他氧化应激相关疾病的治疗也具有一定的借鉴意义。此外，本研究中使用的甲基纤维素被FDA认证为“公认安全(GRAS)”材料。生物活性玻璃，二氧化铈和季铵盐壳聚糖等也已经应用于临床治疗，因而M/Q/CeBG hydrogel具有良好的临床转化潜力。

该研究工作得到了国家重点研发计划(2022YFC2403000)和国家自然科学基金等项目(32201125, 52203151)等项目的资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1385894724002535

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（责任编辑：xu）

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