四川大学王云兵教授、胡成副研究员团队 AHM：用全新小分子交联剂制备的微环境调控水凝胶用于心肌梗死的分步治疗

2025-03-07 来源：高分子科技

心肌梗死（MI）已成为全球心血管疾病发病率和死亡率居高不下的主要原因。这种疾病源于冠状动脉阻塞，导致心肌缺血和缺氧。长期缺氧会导致细胞死亡和坏死。随着梗死面积的扩大，心脏的自我修复能力不足以弥补细胞的损失，导致无序的瘢痕组织取代了有序的心肌组织。过度纤维化破坏了健康组织和梗死组织之间的电完整性和信号传递，导致收缩和舒张功能障碍、心律失常、左心室壁变薄、负重塑和进行性心力衰竭。常见的临床治疗方法包括药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和心脏移植。然而，药物和介入治疗只能减缓心室重塑，并不能恢复梗死的心肌组织。由于供体稀缺和免疫排斥反应，心脏移植也受到限制。因此，新型治疗策略对于提高心肌梗死（MI）治疗具有重要意义。

针对以上问题，四川大学王云兵教授、胡成副研究员团队报道了一种用全新的小分子交联剂制备了一个多功能水凝胶递送平台，用于逐步治疗MI。首次进行了具有精确分子结构的新型小分子苯硼酸交联剂（（N（BA）₃））的合成和报道，并成功与多巴胺修饰的聚乙烯醇（PVA）配合使用，制备了具有梗死微环境响应性和抗氧化性的水凝胶。此外，考虑到MI 修复的多阶段，水凝胶包含金丝桃苷生物活性纳米颗粒（EGCG@Hyp&Arg NPs）和载有 galunisertib 的 PLGA 微球（PLGA@Gal Ms）。EGCG@Hyp&Arg NPs 迅速释放并表现出抗炎和促血管生成作用，而从长远来看，Gal 从 PLGA@Gal MS 中释放以抑制心肌纤维化并改善心脏功能。体外和体内研究的结果表明，水凝胶被设计为具有抗氧化、减少炎症、促进新血管形成和抑制纤维化的能力，从而显着增强 MI 后的心脏功能。总体而言，这种多功能水凝胶递送平台作为 MI 的治疗策略具有巨大的应用潜力。相关工作以“Microenvironment-regulated Hydrogels Prepared with a Brand-new Small Molecule Crosslinker for Stepwise Treatment of Myocardial Infarction”为题发表在《Advanced Healthcare Materials》期刊上，通讯作者为国家生物医学材料工程技术研究中心主任/四川大学生物医学工程学院院长王云兵教授和四川大学特聘副研究员胡成，论文的第一作者为四川大学硕士研究生吴玉。

图1.用于治疗心肌缺血的双网络刺激响应水凝胶示意图。

通过3-羧基苯硼酸与三(2-氨基乙基)胺在EDC/NHS催化下进行酰胺化反应，合成了小分子苯硼酸交联剂（N(BA)?），并与多巴胺修饰的聚乙烯醇结合制备出梗死微环境响应性和抗氧化性的水凝胶载体。通过多种表征手段详细研究了新型微环境响应型水凝胶（PDB@NPs&Ms）及其组分的制备与性能。小分子交联剂（N(BA)?）和仿生聚合物（PVA-DA）通过质谱、核磁共振和红外光谱验证了其成功合成；活性纳米颗粒（EGCG@Hyp&Arg NPs）和药物微球（PLGA@Gal Ms）通过透射电镜、扫描电镜和Zeta电位分析确认了其形貌、粒径和药物负载情况。水凝胶的流变学测试显示其具有良好的机械性能和自愈合能力，溶胀和抗氧化实验表明其具备优异的溶胀性和ROS清除能力。此外，荧光标记实验证实水凝胶在体内可逐渐降解并释放药物。这些表征结果为水凝胶在心肌梗死治疗中的应用提供了坚实的材料基础。

图2.材料表征

通过一系列细胞实验验证了水凝胶在心肌梗死治疗中的潜在效果。实验表明，水凝胶能显著提高H9C2心肌细胞在氧化应激环境下的存活率，减少细胞凋亡，并通过JC-1染色恢复线粒体膜电位。此外，水凝胶能有效清除ROS，抑制RAW264.7巨噬细胞中促炎因子TNF-α的表达，同时上调抗炎因子IL-10，促进巨噬细胞从M1向M2表型转化。在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）实验中，水凝胶显著促进细胞迁移和血管生成，增加VEGF表达。对于心脏成纤维细胞（CFbs），水凝胶通过释放Galuniserth抑制TGF-β表达，有效减少纤维化。这些结果表明，水凝胶在抗氧化、抗炎、促血管生成和抗纤维化方面具有显著效果，为心肌修复提供了多功能的治疗平台。

图3.水凝胶体外抗氧化、抗炎

图4.水凝胶体外成血管、抑制纤维化

本文通过大鼠心肌梗死（MI）模型验证了水凝胶的体内治疗效果。实验显示，水凝胶显著改善了心脏功能，提高了射血分数（EF）和缩短分数（FS），并减少了左心室舒张末期容积（EDV）和收缩末期容积（ESV）。组织学分析表明，水凝胶治疗组的心肌纤维化面积显著减少，心室壁厚度增加，且通过DHE染色和TUNEL染色证实了水凝胶能有效清除ROS并减少心肌细胞凋亡。免疫组化结果显示，水凝胶显著降低了促炎标志物（CD68和TNF-α）的表达，同时上调了抗炎标志物（IL-10），并促进了巨噬细胞从M1向M2表型的转化。此外，水凝胶还通过CD31和α-SMA染色促进了新生血管的形成和成熟。荧光成像进一步证实水凝胶在体内逐渐降解并释放药物。这些结果表明，水凝胶通过多机制协同作用，显著改善了心肌修复和心脏功能，为心肌梗死的治疗提供了新的策略。

图5.水凝胶体内治疗效果

图6.水凝胶体内治疗效果

图7.水凝胶体内治疗效果

文献链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202500804

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（责任编辑：xu）

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