近日，华中科技大学罗志强教授团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Dynamically adaptive soft bioelectronics for neuro-immunomodulatory cancer therapy”的研究论文。该研究面向膈下迷走神经与食管同步运动带来的界面不稳定问题，将可注射抗疲劳粘附导电水凝胶（IAAC）与可变形液态金属电极结合，构建了超声驱动、无电池、无需连接导线的膈下迷走神经刺激器（SVNS）。在原位胰腺癌小鼠模型中，该器件实现了长期稳定的膈下迷走神经慢性刺激，进而抑制肿瘤生长与转移，并增强抗PD-1免疫治疗效果，为难治性实体瘤的生物电子辅助治疗提供了新的研究策略。
胰腺癌对免疫检查点阻断治疗的响应有限，其重要原因在于高度免疫抑制的肿瘤微环境：效应T细胞浸润不足，髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集，削弱了机体对肿瘤的免疫清除。迷走神经能够参与免疫功能调节，为改善肿瘤免疫状态提供了潜在切入点。然而，传统迷走神经刺激主要针对颈部神经干，会同时激活心肺相关分支并引起心率下降、呼吸抑制等脱靶副反应。沿食管分布的膈下迷走神经与胰腺相关神经通路相连，因而为邻近器官的神经免疫调控提供了更聚焦的解剖学刺激靶点。
在小鼠中，膈下迷走神经十分纤细，并紧贴食管表面，分离神经后再植入电极的操作难度较大，也存在神经损伤风险。将电极直接环绕食管，可减少对细微神经的分离操作，但食管在进食过程中不断扩张和收缩，容易造成电极与组织之间出现间隙、滑移或局部受压。即使采用可拉伸液态金属电极，湿态组织粘附不足和反复形变仍会影响电耦合稳定性；液态金属在生理环境中的电化学氧化，也限制了其作为长期刺激电极的应用。因此，构建膈下迷走神经接口，需要同时解决动态贴合、循环抗疲劳和电化学稳定性问题。
针对上述挑战，研究团队设计了由聚乙二醇共价网络、Fe3+–单宁酸动态配位结构及MXene/PEDOT:PSS导电组分构成的IAAC水凝胶。水凝胶可在电极与食管组织之间原位成胶，填充间隙并缓冲周期性形变；其导电涂层同时保护液态金属表面，降低电刺激过程中的电化学氧化。研究进一步将这一动态适配神经界面与超声驱动摩擦电供能模块一体化集成，利用自愈合弹性封装实现器件卷绕小型化。在原位KPC胰腺癌小鼠中，每日二十分钟、持续两周的无线刺激伴随肿瘤神经支配和免疫组成的协调变化，并在与抗PD-1抗体联用时表现出更强的抑瘤效果。
研究亮点
（1）材料创新：构建兼具动态缓冲与电化学保护功能的水凝胶神经界面。通过共价交联网络、铁离子–单宁酸动态配位与MXene/PEDOT:PSS导电组分的协同设计，赋予IAAC水凝胶可注射、抗疲劳、湿态黏附和导电性能。水凝胶在电极与组织之间原位成胶，缓冲组织周期性形变并维持稳定电耦合，同时抑制液态金属电极的电化学氧化，提高神经界面的长期稳定性。
（2）器件创新：实现无线供能器件与神经电极一体化集成。利用超声驱动摩擦电薄膜的周期性接触分离，将声能转换为电刺激输出，并通过供能模块与刺激电极的直接集成，构建无电池、无连接导线的神经刺激器。结合自愈合弹性封装与瑞士卷式结构，实现器件小型化；通过环绕食管的电极布局，减少对细微神经的分离操作，为慢性膈下迷走神经刺激提供器件支持。
（3）应用创新：通过膈下迷走神经调控改善胰腺癌免疫治疗响应。在原位胰腺癌小鼠模型中，慢性无线膈下迷走神经刺激抑制肿瘤生长与转移，并伴随肿瘤自主神经支配重塑、巨噬细胞向M1样表型偏移及效应T细胞活化，改善肿瘤免疫抑制状态。神经通路切断与免疫细胞耗竭实验进一步支持了完整膈下迷走神经通路及CD8+ T细胞的重要作用。联合抗PD-1治疗进一步增强抗肿瘤效果，为外周神经调控辅助肿瘤免疫治疗提供了实验依据。
图文解读
图1. 动态适配柔性生物电子器件实现胰腺癌神经免疫调控
a. SVNS慢性刺激膈下迷走神经，调节肿瘤神经支配与免疫微环境，并增强抗PD-1治疗的示意图。
b. SVNS的层状器件结构及IAAC水凝胶神经界面的构建示意图；插图为器件植入小鼠食管周围的照片。
c. IAAC水凝胶填充电极与组织之间的间隙，在食管扩张和收缩过程中提供缓冲并维持贴合。
d. 水凝胶涂层将有效电化学界面转移至导电水凝胶层，抑制液态金属电极的电化学氧化并提高长期稳定性。
图2. IAAC水凝胶及其液态金属复合电极的电化学与动态稳定性
a. IAAC水凝胶的网络设计，以及可注射导电、抗疲劳和组织/电极粘附功能的形成机制。
b. 凝胶化过程中储能模量与损耗模量随时间的变化。
c. 水凝胶在100%应变下经历1000次拉伸循环的力学响应。
d. 水凝胶与PDA修饰SBS膜、食管组织的搭接剪切粘附测试。
e. 水凝胶与金电极的阻抗对比。
f. LM@IAAC电极的截面扫描电镜图，显示水凝胶、液态金属浸润SBS及SBS支撑层。
g-i. LM、LM@PDA与LM@IAAC电极的阻抗、电荷注入容量（CIC）测试及电荷存储容量（CSC）测试对比。
j. LM@IAAC电极在37 ℃ PBS中浸泡5周期间的阻抗、CSC与CIC变化。
k-m. 三种电极经历10000次电化学循环后的CIC保持率、CSC保持率及1 kHz阻抗增长倍数。
n. LM@IAAC电极的相对电阻随拉伸应变的变化。
o-q. LM@IAAC电极在100%应变下经历1000次拉伸循环的力学响应，以及循环过程中的相对电阻和阻抗、CSC、CIC变化。
图3. 超声驱动无线膈下迷走神经刺激器的输出性能与生物相容性
a. SVNS基于周期性接触分离的摩擦电能量转换机制。
b, c . EGaIn@SBS膜与PU膜的表面电势分布及沿横向距离的平均电势。
d. 两种膜摩擦接触后的表面电势。
e, f. 声压约100 kPa、脉宽2 ms、载频500 kHz的输入超声波形。
g, h. 超声驱动下器件的短路电流和开路电压输出。
i. 输出电流、电压与超声声压的关系。
j, k. 输出电流、电压及功率密度随负载电阻的变化。
l. 器件在37 ℃ PBS中浸泡4周前后的开路电压对比。
m. 无线坐骨神经刺激及复合神经动作电位、肌肉张力记录示意图。
n-p. 无线刺激诱发的坐骨神经电位、可辨识的刺激伪迹与复合神经动作电位，以及腓肠肌张力响应。
q, r. 器件浸提液处理后PC12细胞的活力评价与细胞骨架染色图像。
图4. 无线膈下迷走神经刺激抑制胰腺癌进展并重塑肿瘤微环境
a. 原位KPC胰腺癌小鼠模型中的器件植入、肿瘤接种及慢性刺激实验流程。
b, c. 仅植入器件组与器件联合超声刺激组的代表性肿瘤照片及肿瘤重量。
d. 两组的肠系膜转移结节数量。
e. 治疗期间的体重变化。
f-h. 肿瘤中副交感相关标志物VAChT与交感相关标志物TH的免疫荧光图像及定量分析。
i-l. 总TAMs，以及CD80+、CD86+和CD206+ TAMs的比例，反映巨噬细胞表型变化。
m-o. NK细胞，以及CD69+活化CD4+ T细胞和CD69+活化CD8+ T细胞的比例。
p. 肿瘤内髓源性抑制细胞（MDSCs）的比例。
图5. 神经免疫调控增强胰腺癌对抗PD-1治疗的响应
a. 无线膈下迷走神经刺激联合抗PD-1治疗的实验流程。
b, c. 对照、抗PD-1单药、SVNS及联合治疗四组的代表性肿瘤照片和肿瘤重量。
d. 各组肠系膜转移结节数量。
e. 各组治疗期间的体重变化。
f. 肿瘤组织中Ki67、TUNEL、颗粒酶B（GZMB）与Foxp3的代表性染色图像。
g, h. Ki67与TUNEL染色强度定量，分别反映肿瘤细胞增殖与细胞死亡相关变化。
i, j. GZMB与Foxp3表达定量，分别用于评估细胞毒性免疫相关活性和调节性T细胞相关免疫抑制状态。
本研究围绕动态组织环境下神经电极难以长期稳定工作的问题，将可注射抗疲劳粘附导电水凝胶、可变形液态金属电极及超声无线供能模块整合为微型化SVNS。IAAC水凝胶通过填隙、粘附和可逆网络耗能维持电极与食管的动态耦合，并通过界面保护降低液态金属的电化学氧化，为在持续运动组织上开展慢性神经刺激提供了材料与器件基础。
在原位胰腺癌小鼠模型中，慢性膈下迷走神经刺激抑制了肿瘤生长与转移，伴随肿瘤自主神经支配和免疫细胞组成的协调改变。通路切断与细胞耗竭实验支持了完整迷走神经通路和CD8+ T细胞的重要作用，联合治疗进一步提高了抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。该研究为通过外周神经调控改善肿瘤免疫治疗响应提供了动物实验依据，也拓展了柔性生物电子器件在肿瘤治疗中的应用方向。后续仍需优化刺激方案，并进一步阐明神经活动、免疫重塑与肿瘤控制之间的具体分子联系。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-79002-w
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