天工大高辉/余云健团队 JCR：肿瘤和瘤内病原体级联靶向光热纳米制剂用于增强结直肠癌免疫治疗

2025-01-27 来源：高分子科技

由于结直肠癌（CRC）低免疫原性及免疫抑制肿瘤微环境的存在，免疫治疗在CRC患者中的临床效果有限。光热疗法（PTT）作为一种通过热能诱导细胞消融的非侵入性治疗策略，因其在抑制原发肿瘤和提高肿瘤免疫原性方面的潜力，受到广泛关注。然而，由于肿瘤的异质性，依赖于受体-配体相互作用的单一靶向光热系统的实际效果难以令人满意。研究发现，CRC部位的具核梭杆菌（Fn）通过细菌凝集素-宿主聚糖（Fap2-Gal-GalNAc）的相互作用，特异性地黏附于肿瘤细胞上，导致肿瘤和正常组织中细菌群体的显著差异。这一发现提示，CRC中异常富集的Fn可作为CRC肿瘤的额外靶点。此外，Fn的代谢物琥珀酸通过限制肿瘤部位CD8⁺T细胞的浸润，进而影响免疫治疗的效果。

基于此，天津工业大学的高辉教授和余云健博士团队开发了一种可控的“屏蔽-去屏蔽”N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）衍生光热纳米材料（CMGH），用于介导肿瘤及肿瘤内Fn的级联靶向，从而增强光热免疫治疗（图1）。CMGH可与CRC中的内源性硫化氢反应，原位生成在NIR-II区激发的光热剂。席夫碱键连接的透明质酸涂层不仅有助于靶向肿瘤，还能有效屏蔽GalNAc介导的肝靶向作用。该涂层在肿瘤部位弱酸性环境下脱落，暴露GalNAc并结合Fap2以锚定Fn，实现肿瘤区域的特异性靶向。通过这一级联靶向策略，纳米药物能够有效积聚于肿瘤部位，从而增强光热治疗（PTT）的效果。同时，PTT可有效诱导CRC细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）促进免疫原性增强并激活CD8⁺ T细胞。更重要的是，Fn的同步根除促进了M1型巨噬细胞极化，且通过降低琥珀酸水平进一步促进CD8⁺ T细胞的瘤内浸润，从而进一步增强抗肿瘤免疫治疗效果。

图1. CMGH通过级联靶向肿瘤和肿瘤内Fn增强光热免疫治疗的示意图。

团队研究了CMGH的响应性靶向光热抗菌性能（图2）。荧光光谱、荧光共定位实验以及流式细胞术的结果验证了CMGH对Fn的可切换靶向效应。进一步通过平板涂布法评估了Fn靶向对光热抗菌效果的增强作用。扫描电子显微镜观察显示，在CMGH及光照处理条件下， Fn的形貌发生了显著变化，进一步证实了CMGH在肿瘤微酸环境响应后，能够有效附着于细菌表面并引起细菌的严重损伤。

图2. CMGH的靶向光热抗菌活性。

团队进一步研究了CMGH在体外的光热抗肿瘤效果及ICD效应（图3）。细胞实验结果表明，该材料具有良好的生物相容性和对肿瘤细胞的显著光毒性。当CT26与Fn共孵育时，GalNAc介导的Fn靶向增强了PTT对癌细胞的杀伤作用，流式细胞术数据也证实了这一结论。此外，级联靶向增强的PTT进一步放大了ICD效应。这一效应有望招募树突状细胞并促进其成熟，从而激活细胞毒性T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。

图3. 体外抗肿瘤性能和ICD效用

为了探讨CMGH介导的体内抗肿瘤效果及其在预防肿瘤转移方面的作用，团队建立了双侧小鼠肿瘤模型（图4）。左侧腋下的原发肿瘤用于评估PTT疗效，而右侧腋下的远端肿瘤用于模拟转移性肿瘤。小鼠体重及肿瘤体积变化表明，CMGH具有优异的生物相容性和抗肿瘤效果。在级联靶向效应的作用下， CMGH显著抑制了近端和远端肿瘤的生长，并促进了T细胞的肿瘤内浸润。

图4. 双侧荷瘤小鼠的抗肿瘤疗效和免疫反应。

总体而言，原位活化的光热纳米药物通过诱导癌细胞的ICD并释放肿瘤相关抗原（TAAs），有效引发了T淋巴细胞介导的免疫反应。更重要的是，PTT靶向消除肿瘤内Fn显著降低了琥珀酸水平，并促进细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤内浸润。级联靶向增强了PTT和肿瘤内Fn的清除，并通过同步改善免疫原性和逆转免疫抑制肿瘤微环境，激活了强大的全身抗肿瘤免疫反应。此项研究采用级联靶向策略增强PTT及调节肿瘤内微生物群，为增强CRC免疫治疗提供了可行的治疗范例。
以上研究成果以“Tumor and intratumoral pathogen cascade-targeting photothermal nanotherapeutics for boosted immunotherapy of colorectal cancer”为题发表在Journal of Controlled Release上（DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.01.048）。天津工业大学博士研究生辛友涛为第一作者，通讯作者为余云健博士和高辉教授。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.01.048

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（责任编辑：xu）

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