南林蔡旭敏、港中深唐本忠院士团队 NSR: BioAIE研究方向新进展 - 天然色烯基BioAIE

2023-09-10 来源：高分子科技

近日，南京林业大学蔡旭敏副教授联合黄申林教授、港中深唐本忠院士、赵征教授，在前期松香基BioAIEgen的研究（Nat. Commun. 2021, 12, 1773; Chem. Eng. J. 2023, 451, 138627）基础上继续开发具有新颖骨架结构的色烯基BioAIEgen。相关成果以“Chromene-based BioAIEgens: “in water” synthesis, regiostructure-dependent fluorescence and ER-specific imaging”为题发表于《National Science Review》。

天然产物在人类社会发展中发挥着至关重要的作用。除天然药用外，近年来一些天然产物的聚集诱导发光（AIE）特性逐渐被发现（图1a），引起了研究人员的广泛关注。然而，由于骨架种类较少，提取工艺复杂，这些纯天然的AIE发光化合物（BioAIEgen）的开发还存在极大的困难。因此，通过化学修饰开发具有新型骨架的BioAIEgen是一个可行的研究思路。Chromene，中文名为色烯。天然色烯骨架是香豆素和色原酮等常用染料的结构类似物，也是很多天然药物分子（Acetovanillochromene等）和商业染料（罗丹明和荧光素）的结构骨架单元（图1b和1c）。相较于香豆素和色原酮，色烯含有1个非共轭sp³碳，这种结构类似于松香树脂酸的脂环碳，可能会对发光性能带来特殊影响。另外，含有色烯骨架的天然分子含量低，难以大量提取，因此通过化学衍生的研究思路合成色烯基BioAIEgen并探索其荧光性能和应用具有重要研究意义。有机溶剂是有机反应的首选，然而，它们不可避免地产生大量有机废物，并带来环境、安全和后处理等问题。这些问题使研究人员越来越关注绿色的水相合成方法，具有更强的安全性、环保性和可持续性。事实上，天然产物是由生物体在水环境中生物合成的。因此，在水相中合成功能性色烯基BioAIEgen将赋予化学衍生路线以绿色和可持续的意义。

图1. 文献报道的BioAIEgens和本文报道的色烯基BioAIEgens

在这项工作中，作者通过绿色的水相体系构建了一类天然色烯骨架的BioAIEgen (CATB-R)。该类化合物在单分子态与固态均表现出位置异构依赖荧光特性，即6号位取代产物相较于7号位具有更强的红移发射，表明在分子水平可通过位置的调节成功地调控宏观性质。此外，CATB-6-OMe的多晶型依赖荧光验证了聚集结构在其宏观性能中的重要性。此外，天然骨架优异的生物相容性使其实现特异性靶向内质网成像。该研究提出采用水相合成手段构筑新型BioAIEgen骨架结构的新策略，为开发新型BioAIEgen提供指导思路（图1d）。

作者受天然产物在水环境中生物合成的启发，利用水相胶束体系合成色烯衍生物。反应优化实验表明，反应物M1和M2在2 wt%的DAPGS-600/H₂O胶束体系中，60 ℃下、廉价铜盐及相关配体为催化剂，反应48 h为最佳（图2a）。首先，M1、M2与催化剂([Cu(L)n])由于疏水性更倾向于进入表面活性剂构成的胶束中，疏水的松香基团有利于提高它们在胶束中溶解性。同时，胶束的约束作用增加了反应物的浓度，从而提高了它们的碰撞率。此外，副产物Br^-的亲水性使其可轻易通过胶束膜进入水中，促进正向反应（图2b）。上述影响使相同的反应中水相产率高于甲苯（图2c）。这种合成方法不仅验证了色烯结构在水中合成的可行性，而且使反应具有绿色和可持续性的特点。

图2. 水相合成色烯基BioAIEgens

经过初步验证，得到的色烯衍生物都具有AIE特性。同时还发现，在分子水平上，6号位比7号位取代产物具有更强的红移发射（图3a），密度泛函理论（DFT）计算表示相较于7号位，6号位取代产物具有更强的电荷转移（CT）效应和更小的能隙，因此具有更红移的发射（图3b）。由于发射强度高度依赖于激发态的分子运动，因此，使用TD-DFT方法对位置异构体的基态和激发态进行了分析（图3c）。CATB-6-OMe激发态下类似醌的结构可以限制其分子运动，而CATB-7-OMe在激发态下类似半醌的结构使其具有更活跃的分子运动，导致其发射比CATB-6-OMe弱。

图3. 色烯基BioAIEgens的单分子荧光特性和激发态结构

由于荧光素和罗丹明B在溶液态具有明亮的荧光，而在固态下显示荧光猝灭。因此作者进一步研究了这些合成的色烯衍生物的固态光物理性质。与溶液态类似，固态下6号位比7取代产物同样具有更强的红移发射（图4a），表明在分子水平上通过位置异构的设计可有效地调节聚集态性质。然而，与分子水平相比，固态6-和7-取代产物分别表现出蓝移发射，这表明聚集结构在其光物理性质中起着重要作用。此外，CATB-6-OMe与CATB-6-Me表现出明显的力致变色性能，晶体经研磨后发射变弱且红移（图4b和4c），这与结晶诱导发光（CIE）效应密切相关。研磨后，晶体被破坏在表面形成非晶态，分子间相互作用被破坏，导致更活跃的分子内运动。晶体通过Frank-Condon跃迁至具有较小的能隙和更强的非辐射跃迁的激发态，导致红移和减弱发射。

图4. 色烯基BioAIEgens的区域位置异构化的聚集态荧光特性

虽然上面讨论的一些结果表明了晶体与研磨样品在光物理性质上的差异，但由于研磨样品的聚集结构不清晰，不能清楚地说明聚集状态下的结构-性质关系。作者获得了具有不同发光特性的CATB-6-OMe的两种单晶结构（C_b和C_g）。天蓝色荧光晶体（C_b）显示一个螺旋桨构象，这种扭曲构象和C-H··p和C-H··O等相互作用力使晶体具有较强的刚性，限制了它们在激发态的分子运动，从而具有21.72%较高的量子产率。有趣的是，当Bn基团旋转到Ts基团时，获得了扭转角发生巨大变化的绿色荧光晶体（C_g），从而提供具有明显的空间取向的另一种构象。这种独特的构象导致了较少的分子间C-H··p和C-H··O相互作用，导致了较强的分子运动和较低的量子产率（1.71%）(图5)。

图5. 色烯基BioAIEgens的同质多晶特性

内质网（ER）是真核细胞中最大的细胞器，负责蛋白质合成和转运、脂质代谢和钙储存等重要功能。ER功能障碍可能导致严重疾病，因此开发有效的ER特异性成像剂至关重要。为了验证色烯基BioAIEgens的ER特异性成像的可行性，作者在细胞成像中应用了CATB、CATB-6-Me和CATB-6-Cl，对ER进行了染色，Pearson相关系数（R）分别为0.86和0.85。CATB-6-OMe具有更亮及更优越的共定位效果，R值可达0.90，表明通过取代基的变化改善了成像效果。这些结果证实了色烯衍生物可成功用于ER特异性成像并强调了通过改变色烯骨架上的取代基可调节这些BioAIEgens的细胞活力和成像行为的可能性，为基于该系统探索优秀的BioAIEgens提供了更多的可能性。（图6）。

图6. 色烯基BioAIEgens的内质网成像

在此工作中，作者运用水相胶束体系构筑了一类新的色烯基BioAIEgens，高于甲苯溶剂的产率使该反应具有绿色和可持续的特点。6号位取代比7号位取代产物更强的红移发射体现的位置异构依赖荧光与CATB-6-OMe (Cb和Cg)的多晶型依赖荧光分别阐明了分子结构、聚集结构和宏观性能之间的构效关系。此外天然骨架优异的生物相容性使其实现特异性靶向内质网成像。因此，这项工作不仅提供了一种独特的水相合成途径来获得基于色烯BioAIEgens，而且通过取代基及其位置的变化赋予它们可调节的荧光和成像能力。该研究提出采用水相合成手段构筑新型BioAIEgen骨架结构的新策略，为开发新型BioAIEgen提供指导思路。

蔡旭敏副教授为本文第一兼通讯作者，唐本忠院士，赵征教授和黄申林教授为本文通讯作者。博士生蔺玉婷和香港科技大学张鉴予博士为共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金（21601087，52003228 和 32171724）和深圳市分子聚集体功能材料重点实验室（ZDSYS20211021111400001）等项目资助。

作者简介

蔡旭敏，副教授，江苏省“双创博士”，曾就读于南京大学和德国慕尼黑工业大学等，2016年起在国家“双一流”建设专业——南京林业大学“林产化工”专业工作。与“聚集诱导发光”创始人唐本忠院士长期合作，开展林木生物质资源高值化利用和AIE研究相结合的特色研究道路。研究方向主要集中于生物基（松香、木质素、香豆素和色烯等）AIE材料的分子设计、发光机理、聚集态构效关系、光学诊疗和防伪加密等应用，致力于拓宽现有石油化学品基AIE材料的研究对象，提升生物质资源的附加值。近3年代表性SCI论文有Nature Communications, 2023, accepted; National Science Review, 2023, nwad233; Nature Communications, 2021, 12, 1773; Chemical Engineering Journal, 2023, 466, 143353; Chemical Engineering Journal, 2023, 451, 138627; Carbohydrate Polymers, 2020, 230, 115649等。任《生物质化学工程》青年编委。

唐本忠，中国科学院院士、发展中国家科学院院士、亚太材料科学院院士、国际生物材料科学与工程学会联合会“生物材料科学与工程Fellow”、英国皇家化学会会士、国家自然科学基金基础科学中心项目负责人，曾任广东省引进创新科研团队带头人、973计划项目首席科学家、国家自然科学基金重大项目负责人。现任中国化学会常务理事、华南理工大学和德国威利出版社（Wiley）联合期刊Aggregate主编、《中国科学：化学》副主编、《化学进展》副主编、Adv. Polym. Sci. （Springer）编辑等。在国内外顶尖杂志上发表论文1600余篇，他引十六万余次，h指数为177。曾先后获得多项荣誉及奖励，如国家自然科学一等奖（2017），Nano Today Award (2021)，Biomaterials Global Impact Award (2023)，何梁何利科学与技术进步奖（2017）、第27届夸瑞兹密国际科学奖（2014）、美国化学会高分子学术报告奖（2012）、国家自然科学二等奖（2007）、裘槎高级研究成就奖（2007）、中国化学会高分子基础研究王葆仁奖（2007）和爱思唯尔出版社冯新德聚合物奖（2007）等。

赵征，香港中文大学（深圳）理工学院助理教授，校长青年学者，国家高层次青年人才，中国人体健康科技促进会临床微生物与感染精准专业委员会常务委员，深圳市分子聚集体功能材料重点实验室副主任，港中深第二附属医院AIE临床转化中心执行副主任。赵征教授于中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位，后赴香港科技大学化学系进行博士后研究，2021年加入香港中文大学（深圳）理工学院开展研究工作。当前的研究兴趣包括新型聚集体光功能材料、聚集体光敏剂及其应用、近红外二区材料及其应用。已在Nat. Commun、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、Matter、ACS Nano.、Adv. Mater、Adv. Funct. Mater.、Nat. Sci. Rev、Mater. Today、Chem. Sci.等国际顶级期刊发表论文80余篇，论文总计被引用7000余次，H-index为46。目前兼任科学出版社聚集诱导发光系列丛书编委，Aggregate期刊顾问编委，National Science Review期刊青年编委，Smart Molecules期刊青年杂志编委，Chinese Chemical Letters 期刊青年编委，集成技术期刊青年编委，National Science Review客座编辑，Biomaterials期刊客座编辑等。

黄申林，教授，博士生导师，林产化学与材料国际创新高地运行管理办公室副主任。黄申林教授于美国加州大学圣芭芭拉分校获博士学位，后赴德国马普煤炭研究所从事博士后研究，2015年任南京林业大学化工学院教授，入选 “江苏特聘教授计划”。主要从事森林生物质资源化学利用和林草病虫害防治绿色药物研发。已在Nat. Commun、JACS、Angew. Chem. Int. Ed等国际著名期刊发表论文70余篇。

文章作者:Xu-Min Cai*, Yuting Lin, Jianyu Zhang, Ying Li, Zhenguo Tang, Xuedan Zhang, Ying Jia, Wenjin Wang, Shenlin Huang*, Parvej Alam, Zheng Zhao*, and Ben Zhong Tang*

文章题目：Chromene-based BioAIEgens: “in water” synthesis, regiostructure-dependent fluorescence and ER-specific imaging

文章链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad233

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（责任编辑：xu）

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