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南京大学甄叙、蒋锡群团队《Adv. Mater.》: 超声驱动STING通路激活用于精准声免疫治疗研究
2023-05-03  来源:高分子科技

  免疫治疗为癌症治疗提供了新的机遇,然而免疫治疗应答率低以及易引起免疫相关不良反应(Immune related adverse events, irAEs)极大程度地限制了免疫治疗的临床应用。激活细胞的STING通路诱发机体固有免疫反应,是一种逆转肿瘤微环境免疫抑制,提升免疫应答率的新型免疫治疗策略。然而,目前STING激动剂普遍存在类药性差、代谢不稳定、脱靶副作用等缺陷。同时由于STING蛋白在正常细胞和肿瘤细胞内无差异性的表达以及STING激动剂“always on”的药理活性特点, STING激动剂同样会引起免疫相关不良反应,这极大程度上限制了STING激动剂的免疫治疗临床应用,因此迫切需要开发可以在肿瘤部位特异性激活STING通路的免疫治疗方式。


  基于以上考虑,南京大学甄叙、蒋锡群研究团队设计了一种可通过超声激活STING通路的半导体共轭聚合物纳米激动剂(Semiconducting Polymeric NanoagonistsSPNM),用于头颈部鳞状细胞癌的特异性声免疫治疗(图1)。SPNM由半导体共轭聚合物声敏剂和STING通路激动剂MSA-2通过单线态氧响应基团偶联而成。静脉注射SPNM后,SPNM通过被动靶向作用富集到肿瘤区域,在超声作用下,SPNM产生单线态氧,破坏SPNM上的单线态氧响应基团,原位释放出STING激动剂MSA-2,释放的MSA-2会特异性结合肿瘤区域的树突状细胞(Dendritic CellsDCs)内的STING蛋白,通过促进TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1TBK1) 和干扰素调节因子3 (Interferon regulatory factor 3, IRF3)磷酸化刺激干扰素-β (IFN-β)分泌,同时产生的单线态氧可以引起肿瘤细胞的免疫原性死亡,两者协同促进树突状细胞成熟,提高效应T细胞的增殖和浸润,增强抗肿瘤免疫反应,从而实现超声激活肿瘤部位STING通路的特异性免疫治疗策略。 


1SPNM介导的声驱动STING激活用于头颈部鳞状细胞癌的声免疫治疗示意图。


  作者首先成功合成了半导体共轭聚合物纳米激动剂SPNM,并设计合成了不含STING通路激动剂的半导体共轭聚合物纳米材料SPNC和不含单线态氧响应基团的半导体共轭聚合物纳米激动剂SPND,对上述三种纳米材料进行了一系列的基本体外表征(图2)。结果表明三种SPNs均呈球形,且大小均一。紫外吸收光谱显示纳米激动剂SPNM的药物接枝率为6.9%,且在808nm激光照射下SPNs具有近红外二区荧光发射,可用于成像引导肿瘤治疗。此外,超声作用下三种SPNs能够产生大量的单线态氧,通过对SPNDSPNM体外药物释放模式实验发现,产生的单线态氧能有效裂解SPNM中的单线态氧响应基团(EOPD),促使MSA-2释放,而超声作用对于不含单线态氧响应基团的SPND却没有激活效果,无法释放出MSA-2,上述结果证明了单线态氧响应基团对于释放STING激动剂的必要性以及设计的超声释放STING通路激动剂策略的可行性。 


2SPNs的体外表征。


  作者进一步研究了SPNM在细胞层面的声免疫治疗效果(图3)。超声作用下,SPNM治疗组的SCC-7口腔鳞癌细胞内ROS水平显著提升,并引起细胞凋亡。同时在超声刺激下SPNM释放的STING激动剂可有效激活树突状细胞内STING通路,通过提高TANK激酶1(TBK1)和干扰素调节因子3(IRF3)的磷酸化,诱导分泌促炎因子IFN-β,促进树突状细胞的成熟。 


3体外SPNM介导的STING通路激活。


  随后,作者通过构建口腔原位双侧瘤小鼠模型对纳米激动剂SPNM的体内抗肿瘤声免疫治疗效果进行了评估(图4)。通过尾静脉注射后,纳米粒子SPNs能够有效地富集到肿瘤部位。当纳米粒子富集量达到最大时,对小鼠近端肿瘤给予超声处理,实验结果表明,SPNM治疗组的治疗效果优于其他任何单一治疗模式,对于近端和远端肿瘤均表现出良好的肿瘤抑制效果。紧接着,作者对肿瘤部位的免疫组织学进行了分析(图5),研究发现SPNM治疗组近端和远端肿瘤内CD8T细胞的表达明显升高,通过对肿瘤组织进行免疫荧光染色发现SPNM治疗组损伤相关分子信号表达显著,表明SPNM治疗后增强了肿瘤细胞的免疫原性死亡效应。同时SPNM治疗组肿瘤组织内STING通路相关蛋白p-TBK1p-IRF3表达含量剂血清中IFN-β含量均有明显提高,表明在超声作用下,SPNM特异性激活了肿瘤部位的STING通路。流式结果也表明近端肿瘤部位DC细胞成熟率在治疗后也得到了明显提高。总体而言,通过SPNM介导的声免疫治疗能够有效激活肿瘤组织部位STING通路,增强体内抗肿瘤免疫反应,从而实现抑制肿瘤生长的效果。 


4体内SPNM诱导的抗肿瘤免疫效果评估。


5体内SPNM介导的抗肿瘤免疫机理研究。


  鉴于SPNM具备诱导机体强大的声免疫治疗能力,作者接下来构建了口腔单侧瘤小鼠模型对于免疫记忆效果进行评估(图6)。通过对小鼠脾脏部位免疫细胞表达进行分析发现,SPNM治疗组脾脏中效应记忆T细胞表达含量上调,同时对于肿瘤生长情况进行检测发现复发肿瘤得到了明显的抑制,表明SPNM介导的声免疫治疗诱导小鼠形成了长期的抗肿瘤免疫记忆效应。 


6SPNM介导长期免疫记忆效应。


  总体而言,SPNM可以通过超声作用在肿瘤部位特异性激活STING通路,提供了一种高效地特异性声免疫治疗策略。该研究成果以“Sono-driven STING activation using semiconducting polymeric nanoagonists for precision sono-immunotherapy of head and neck squamous cell carcinoma为题发表在Advanced Materials论文第一作者为南京大学硕士生江建立,共同一作为南京大学附属口腔医院硕士生张苗苗,通讯作者为南京大学甄叙研究员蒋锡群教授和南京大学附属口腔医院王翔主任医师。本论文得到国家重点研发计划,国家自然科学基金,中央高校基本科研基金等项目资助。


  原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202300854

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(责任编辑:xu)
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