近日，东南大学生物科学与医学工程学院葛丽芹教授团队联合中大医院重症医学科刘玲教授、南京医科大学附属肿瘤医院刘方舟教授，在国际著名期刊《Research》上发表了题为“Microbubble-Templated Immunoactive Metal-Phenolic Capsules for Drug Delivery and Enhanced Cancer Immunotherapy”的研究文章。该研究开发了一种具有pH响应特性的免疫活性金属多酚微胶囊（DmTFH），用于协同药物递送和免疫调节。此平台以pH响应的方式释放阿霉素（DOX），并在肿瘤细胞中诱导活性氧物质积累，从而增强免疫原性细胞死亡（ICD）。这种ICD效应结合胶囊直接刺激树突状细胞（DCs）的作用以及由胶囊激活的M1型巨噬细胞的旁分泌信号，共同促进DC成熟。体内双侧肿瘤模型显示，DmTFH显著抑制了原发性和远端肿瘤的发展，并明显延迟了肺转移的发生。流式细胞术分析证实了局部和全身免疫反应的增强，特征在于淋巴结内DC成熟度增加以及肿瘤和脾脏中活化的CD8⁺和CD4⁺ T细胞浸润增多。该研究构建的免疫活性微胶囊通过载体固有的免疫调节和化疗的协同作用增强了DOX的免疫治疗效果，为肿瘤联合治疗提供了一种有前景的方法。

  在这项研究中，研究团队设计了一种负载DOX的免疫活性金属多酚胶囊（称为DmTFH），该胶囊释放DOX以诱导癌细胞的ICD，并与包括DCs和巨噬细胞在内的免疫细胞相互作用，逆转免疫抑制性的肿瘤微环境，从而协同增强癌症免疫治疗。首先，DOX通过静电相互作用吸附到带负电荷的甘露糖糖化的牛血清白蛋白（mBSA）上。然后，通过超声处理生成载DOX的mBSA微气泡（MBs），随后将其用作胶囊制备的模板。接下来，在这些MBs的表面组装了一个由Fe（III）、单宁酸（TA）和儿茶酚修饰的透明质酸（HADA）形成的金属多酚网络（MPN）。随着MBs内的空气自然逸出，具有治疗和免疫调节特性的DOX和mBSA被保留在胶囊内，形成了同时具备药物递送和免疫调节能力的负载DOX的金属多酚胶囊。研究进一步揭示了DmTFH在增强乳腺癌细胞死亡方面的效果及其潜在机制，并深入探讨了DmTFH介导的DCs成熟所涉及的多个途径，包括化疗药物诱导的免疫原性细胞死亡增强抗原呈递、mBSA模板直接激活DCs、以及M1型巨噬细胞的旁分泌信号刺激DCs成熟（图2）。最后，采用双侧肿瘤模型评估了DmTFH在体内的治疗效果，流式细胞术分析证实了DmTFH诱导的强大局部和全身免疫反应。总的来说，该研究展示了一种新型的基于MPN的胶囊，它通过化疗和免疫疗法的协同作用，利用载体的内在免疫调节特性克服了DOX在免疫治疗中的局限性。

图1. 以微气泡为模板的免疫活性金属多酚胶囊的组装步骤示意图，展示了DOX 在微气泡表面的原位负载和金属多酚网络的组装机制，以及肿瘤免疫治疗的潜在机制。

（图源Research）

图2. 体外评价DmTFH诱导ICD死亡和免疫刺激效果。

（图源Research）

  东南大学生物科学与医学工程学院博士生谭鑫为第一作者，葛丽芹教授、刘玲教授、刘方舟教授为共同通讯作者。

  原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0752