南京大学孔德圣/宁兴海团队《Adv. Sci.》：用于无线控制肿瘤治疗的可穿戴电子贴片

2023-02-12 来源：高分子科技

可拉伸电子是近年来出现的一种具有颠覆性的技术。与传统电子器件相比，可拉伸的电子器件突破了刚性基底的限制，具有轻质、柔软、可折叠、可延展变形等特点，能够与皮肤表面共形接触，在可穿戴健康监测、医疗治疗等领域展现出光明的发展前景。近年来，大量柔性可穿戴电子器件被用于生理信号检测，以及糖尿病、神经痛等慢性疾病治疗。针对恶性肿瘤的可穿戴治疗的器件则较少，新型材料的快速发展为变革相关治疗方法提供了重要契机。将可拉伸电子技术应用于肿瘤的便携治疗，有望提供一种智能可控的治疗方案。

近日，南京大学现代工程与应用科学学院孔德圣教授团队和宁兴海教授团队合作，报道了一种可拉伸电子治疗贴片用于癌症术后治疗，可以保形贴合在术后伤口上，通过智能手机无线控制进行电热疗与化疗的联合辅助疗法，有效遏制肿瘤复发，展示了可拉伸电子在穿戴治疗领域中的广阔应用前景。研究成果以“Stretchable and Skin-Attachable Electronic Device for Remotely Controlled Wearable Cancer Therapy”为题发表于《Advanced Science》上。

【穿戴式可拉伸电子贴片的应用场景】

穿戴式可拉伸电子贴片的应用场景如图1A所示。可拉伸的电子贴片是由柔性复合纳米纺织物和顺应性电阻加热器所组成，被保形粘附在术后伤口部位，在智能手机控制下，电子贴片产生焦耳热实现局部热疗。同时，在热驱动条件下，嵌入在纳米纤维里的温敏性载药颗粒被融化，“封锁”的抗癌药物被释放，并有效地扩散到伤口组织中，实现按需释放的局部化疗。进一步，将其与智能手机利用蓝牙连接，通过远程输入指令即可灵活控制抗癌药物释放的剂量和频率。同时，该电子贴片具有良好的机械顺应性和足够的耐用性，可以承受扭曲、弯曲和拉伸等机械操作（图1B）。

图1. 用于术后肿瘤治疗的穿戴式可拉伸电子贴片。（A）可拉伸电子贴片与术后伤口连接示意图，在智能手机远程命令下按需启动热疗和化疗。（B）不同机械变形的电子贴片。

【可拉伸电阻加热器的制备及性能】

为了实现电子贴片的可拉伸性，该团队选择高导电、可流动、生物相容的液态金属EGaIn作为导电材料，本征具有弹性的TPU作为弹性基底，通过真空蒸镀等工艺实现了可拉伸的复合导电材料。为了降低液态金属薄膜电阻对机械拉伸的敏感性，利用激光雕刻工艺对复合导电材料进行选择性激光烧蚀，制备了具有蛇形镂空结构的液态金属微网。在100%应变条件下，电阻仅增长了1.03倍（图2A）。在50%应变下进行2000次的循环拉伸测试，电阻变化仍然保持稳定，展现出优异的耐机械疲劳特性。图2B展示了蛇形镂空结构在不同应变条件下的形态。由于其出色的导电性，该镂空加热器展现出优异的瞬时温度响应性和低电压驱动性（图2C），且温度分布均匀（图2D）。在1.5 V外加电压下，20 s即可从室温升到67 °C的饱和温度。120次开/关循环曲线证明该加热器具有优异的电加热稳定性和足够的可重复性（图2E）。在50% 拉伸应变下，其表面温度仅下降4.8 °C，为电子贴片在穿戴过程中保持稳定的热驱动奠定了基础。

图2.（A）液态金属导电材料电阻与应变的关系。（B）不同拉伸应变条件下蛇形镂空结构的液态金属微网。（C）不同输入电压下的温度时间曲线。（D）在不同电压下，加热器的红外热像图。（E）1.5 V驱动电压下，加热器在开/关120次循环下的温度响应曲线。（F）1.5 V驱动电压下，液态金属导电材料饱和温度与应变的关系。

【顺应性复合纤维织物的制备及性能】

该团队利用超声喷涂和静电纺丝工艺，将TPU纳米纤维和温敏性载药颗粒通过共组装技术制备出可拉伸的温敏性复合纤维织物，作为伤口敷料（图3A）。其中，相变点为42.5 °C的温敏性载药颗粒被嵌入在TPU纳米纤维丝中（图3B和3E），在热响应前后均表现出良好的拉伸性能（图3C和3D）。在55 °C条件下，复合纤维织物中的DOX在4 h内的累计释放量 ~80.3 ± 5.0%，而在正常体温条件下，其累计释放量可忽略不计（图3F），这是由于相变材料的高度疏水性阻止了DOX的“泄露”。通过反复热激活实现了药物阶梯式的释放曲线（图3G）。即使在50%应变条件下，DOX的释放量几乎是稳定不变的，这对于可穿戴医疗来说至关重要（图3H）。细胞毒性实验证明了化疗和热疗的联合治疗增强了对肿瘤细胞生长的抑制效果，为后续体内实验的进行奠定了基础（图3I）。

图3.（A）顺应性复合纤维织物的制备示意图。（B）复合纤维织物初始状态（上）和热处理后的微观形貌（下）。（C）负载药物模型RhB的复合纤维织物在不同应变下的光学图片。（D）复合纤维织物初始状态和热处理后的应力应变曲线。（E）复合纤维织物的多次DSC扫描曲线。（F）在不同温度下复合纤维织物中DOX的释放量。（G）复合纤维织物脉冲式热响应所对应的药物释放曲线。（H）在不同应变下，复合纤维织物中DOX的累积释放量。（I）不同处理条件下，肿瘤细胞的存活率。

【可拉伸电子贴片的结构设计、系统集成及性能研究】

该团队利用医用级硅凝胶将可拉伸加热器和顺应性载药纤维织物组装在一起（图4A），且整体表现出良好的拉伸性能（图4B）。通过结构设计将该电子贴片与柔性电路板和锂电池组装在一起，构成可自供电的可穿戴系统（图4C）。为了保证整个系统的可拉伸性，相互连接的导线被设计成蛇形结构。图4D的校准结果显示了用蓝牙控制电压具有准确性，且在不同应变条件下，载药敷料始终位于可拉伸电子贴片的均匀加热区内，确保了该贴片对药物释放控制的准确性（图4E）。将集成后的系统穿戴在小鼠身上，保证其在穿戴治疗的同时依然能够自由运动（图4F）。该贴片的顺应性保证了与皮肤的无缝接触，经过拉伸、压缩和扭曲等变形依然稳定地附着在人类手腕上而不发生分层（图4G）。

图4.（A）可拉伸电子贴片逐层结构示意图。（B）不同应变下电子贴片的光学照片。（C）集成系统的光学照片（上）和工作原理（下）。（D）不同驱动模式下，电子贴片温度和功率的关系。（E）不同应变下电子贴片工作时的红外热像图。（F）集成系统穿戴在小鼠身上。（G）集成系统穿戴在人体前臂。

【体内肿瘤治疗效果】

为了评估该可穿戴皮肤电子贴片在小鼠体内抑制黑色素瘤生长的效果，该团队将电子贴片贴敷在术后肿瘤的伤口部位。治疗结果显示，电子贴片通过热疗和化疗联合治疗的方案，展现出优异的抗肿瘤复发效果（图5）。治疗结束后，不同组别小鼠的主要器官均显示可忽略不计的组织损伤和炎症，表明了该治疗系统具有低毒性和安全性。

图5.（A）不同治疗组小鼠的肿瘤生长曲线。（B）治疗结束后，离体肿瘤的光学照片。（C）离体肿瘤组织的病理学分析。

在这项工作中，该团队报告了一种可拉伸电子贴片的材料开发、结构设计和系统集成的方法，证实了可拉伸电子贴片中加热器的电学、热学稳定性，以及顺应性载药复合织物药物释放的可控性。体内体外实验证实了该集成系统的高效治疗效果。通过智能手机输入指令设置加热温度和治疗持续时间，以远程控制该电子贴片启动，使得抗癌药物有效地释放到伤口组织中。利用热疗和化疗联合治疗的方案，实现术后肿瘤伤口部位的可穿戴治疗，成功抑制了肿瘤的复发性生长，表明了可拉伸电子器件在可穿戴肿瘤治疗领域具有巨大的应用前景。

原文链接：Xiaohui Ma, Xiaotong Wu, Shitai Cao, Yinfeng Zhao, Yong Lin, Yurui Xu*, Xinghai Ning*, and Desheng Kong*, Stretchable and Skin-Attachable Electronic Device for Remotely Controlled Wearable Cancer Therapy, Advanced Science, 2023, 2205343

https://doi.org/10.1002/advs.202205343

作者介绍

孔德圣，教授、博士生导师。博士毕业于美国斯坦福大学材料系，并在斯坦福大学化工系完成博士后研究。目前就职于南京大学现代工程与应用科学学院材料科学与工程系，入选国家“海外高层次人才”计划青年项目、江苏省“双创人才”，担任中国材料研究学会青年工作委员会理事。发表研究论文>80篇，引用次数>18000次，入选2018-2021年度跨学科领域全球“高被引科学家”名单。

宁兴海，教授、博士生导师、第五批青年入选者。博士毕业于美国佐治亚大学；2009至2011年间，在佐治亚理工从事博士后研究；2012至2014年间受聘于加州伯克利大学，担任项目科学家；2014年入选中组部第五批青年；同年加入南京大学现代工程与应用科学学院生物医学工程系任教授。长期从事生物医学领域研究工作，致力于开展化学、分子生物学、药学、材料学、和医学等多学科交叉领域最前沿和最具挑战性的研究。通过综合运用基础学科理论和工程技术，结合基因和细胞治疗的需求，设计功能性生物材料和器件，发展新的疾病诊断及治疗的原理、技术和产品。

徐郁蕊，博士毕业于南京大学材料科学与工程专业，在南京大学现代工程与应用科学学院从事博士后研究，入选江苏省“卓越博士后计划”。致力于生物医学的转化研究，集中在基础科研与前沿技术创新并重的转化研究进行深入探索，拓展生物医学技术的新发展。

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（责任编辑：xu）

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