胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤,经过数十年的努力,其五年生存率仍低于10%。目前胰腺癌化疗面临的挑战包括:(i)肿瘤生物屏障阻碍药物穿透和细胞内化,递送效率低;(ii)药物失活降低化疗效率,并产生耐药性。研究指出,肿瘤内存在的共生细菌介导了化疗药物的失活(Science 2017, 357, 1156):细菌酶将药物代谢成非活性形式,最终导致耐药性。深入研究表明,大多数胰腺癌患者的肿瘤中存在共生细菌,且主要是胞内菌(Science 2020, 368, 973)。因此,亟需开发一种新策略,既能增加药物的渗透,又能优先清除肿瘤中的细菌(胞外菌和胞内菌),以提升胰腺癌的治疗效果。
北京化工大学生命科学与技术学院王兴教授课题组前期围绕药物递送和胞内菌清除开展了系列研究工作:发展了一种可控合成手性氨基酸侧链聚合物的新方法(Polym. Chem. 2018, 9, 2733. Cover);研究了一系列聚氨基酸组装结构并构建酸响应性长效药物递送系统(DDS: Biomacromolecules 2021, 22, 4871; Colloids Surf. B 2021, 202, 111687);进而利用D构型氨基酸用以构建细菌壁的生命本征,创建了级联靶向纳米DDS,实现胞内菌精准靶向清除(Adv. Mater. 2022, 2109789);此外,设计构建了感染微环境响应降解联合光热治疗纳米DDS,消除皮下多药耐药菌感染(Adv. Sci. 2022, 9, 2200732);上述研究工作为胰腺癌瘤内菌联合治疗铺垫了实验基础。
图1. 级联响应sNP@G/IR清除瘤内菌增强胰腺癌治疗效果
文章要点:
图2. sNP@G/IR的表征。
图3. sNP@IR的体外抗菌活性
图4. sNP@G/IR的胞内行为以及对胞内菌的清除
图5. 细菌感染的肿瘤模型中的体内抗菌及抗癌活性
综上所述,本论文提出了一种双级联响应的纳米粒子sNP@G/IR用于胰腺癌瘤内菌的联合治疗。这种sNP@G/IR是一个新的非抗生素治疗案例,通过精确调节胍基单位显示出最佳的杀菌活性和选择性。双级联响应的设计赋予sNP@G/IR多种功能优势,包括主动肿瘤靶向、深度肿瘤穿透、增加细胞内化和控制药物释放。通过消除瘤内菌(胞外菌和胞内菌)并提高药物递送效率,sNP@G/IR克服了细菌介导的Gem失活,极大地抑制了细菌感染的肿瘤以及激活了肿瘤免疫,从而提供了一种创新的“攻防机动”联合治疗新策略。
相关研究成果近期以“Dual-Cascade Responsive Nanoparticles Enhance Pancreatic Cancer Therapy by Eliminating Tumor-Resident Intracellular Bacteria”为标题发表在学术期刊Advanced Materials(IF = 32.086)上。本论文第一作者为北京化工大学生命科学与技术学院博士研究生康晓旭。北京化工大学王兴教授为论文的唯一通讯作者,北京化工大学李国锋副教授、喻盈捷副教授、中日友好医院刘芳副主任医师、中科院化学所肖海华研究员参与了本研究工作。该研究得到国家自然科学基金、国家创新药物重大专项、中央高校基础研究基金和北京市自然科学基金的资助与支持。
论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202206765
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