实体瘤内部的乏氧微环境和“冷肿瘤”的免疫抑制微环境，极大地限制了免疫治疗的疗效。因此，迫切需要开发能够逆转免疫抑制微环境的策略。近日，中国科学技术大学王育才教授与徐航勋教授团队合作等人报道了近红外响应的自供氧共轭微孔聚合物纳米片体系，其可以诱导高效的肿瘤免疫原性死亡（ICD）效应，同时结合吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）信号阻断来实现有效的抗肿瘤免疫反应，实现“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。

  在近红外光照射下，纳米片可以分解肿瘤周围的水产生氧气，同时也产生大量活性氧（ROS）和热效应。因此，纳米片能够在乏氧肿瘤中诱导肿瘤细胞发生强有效的ICD效应，导致肿瘤细胞释放大量肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），激活T细胞。此外，纳米片中负载的IDO抑制剂可以调节犬尿氨酸代谢途径，促进细胞毒性T细胞增殖与活化，从而进一步增强ICD效应逆转免疫抑制，最终启动特异性的抗肿瘤免疫反应。体内实验证明，该纳米片在根除肿瘤、预防转移以及延长生存期方面具有巨大的潜力（图1）。该纳米片为逆转冷肿瘤的免疫抑制微环境开辟了新途径，并拓宽了聚合物纳米片在肿瘤免疫治疗中的应用。

图1、aCMP纳米片联合IDO抑制剂逆转免疫抑制微环境，实现“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。

  作者利用1,2,4,5-苯四胺和环己六酮单体之间缩合反应得到一种具有低带隙的氮杂稠环共轭微孔聚合物（aCMP）。光催化实验证明aCMP可以在近红外光下进行高效光氧化反应，高效产生氧气、ROS及热效应（图2）。

图2、近红外光响应的超薄共轭微孔聚合物（aCMP）纳米片产氧、产热性能表征。

  纳米片在红外光下产生大量ROS和热效应，双重诱导了细胞内DAMPs的快速释放，促进肿瘤细胞发生高效ICD效应，并进一步诱导树突状细胞成熟与活化（图3）。

图3、近红外光响应的aCMP纳米片产生ROS及热效应双重诱导ICD效应。

  纳米片结合IDO抑制剂能够抑制小鼠乳腺癌4T1肿瘤的生长，显著增加T细胞的浸润及活化，从整体调控肿瘤免疫抑制微环境（图4）。同时该体系也展现出较强的转移瘤抑制作用，并显著延长了小鼠的生存期（图5）。

图4、近红外光响应的aCMP纳米片联合IDO抑制剂有效抑制原发瘤，并具有长效记忆效应。

图5、近红外光响应的aCMP纳米片联合IDO抑制剂有效抑制肿瘤转移，并延长生存期。

  该工作得到了国家自然科学基金（52025036, 51961145109, 51773191, 51903105和21875235），国家重点研发计划（2020YFA0710700和2017YFA0207301）的资助。

  论文题目为“Reversing Immunosuppression in Hypoxic and Immune-Cold Tumors with Ultrathin Oxygen Self-Supplementing Polymer Nanosheets under Near Infrared Light Irradiation" Advanced Functional Materials 2021, DOI: 10.1002/adfm.202100354。

  中科大蒋为博士和王磊博士为本论文共同第一作者，王育才教授与徐航勋教授为本文的共同通讯作者。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202100354