近日，中山大学材料学院帅心涛教授团队在2月5日出版的Science子刊Science Advances上发表了他们在纳米材料肿瘤免疫治疗研究中取得的重要突破。

  目前，免疫检查点阻断已经成为肿瘤免疫治疗中最具吸引力和最有效的手段之一。其中，通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，激活T细胞来抑制肿瘤生长的治疗方法，在黑色素瘤和其他多种类型肿瘤的临床治疗中取得了巨大的疗效。但是，由于肿瘤微环境中存在多种免疫逃逸和免疫抑制的机制，仍然有超过一半的肿瘤患者不能响应阻断PD-1/PD-L1免疫检查点的免疫治疗。同时，虽然纳米药物递送体系在协同提高免疫治疗效果的研究中越来越受到关注，但仅仅依靠纳米药物的被动聚集（EPR效应）来实现肿瘤的药物聚集往往比预期的效果更差。因此，纳米药物在免疫治疗方面的治疗潜力依然受到了极大的限制。

  为了克服纳米材料在肿瘤免疫治疗研究中遇到的这两大挑战，帅心涛教授团队开发了一种新的方案。考虑到血液循环中的表达PD-1的T细胞（PD-1+T细胞）可以靶向结合aPD-1抗体，然后通过趋化因子的作用主动向炎症或者肿瘤部位聚集，他们设计了一种新的纳米药物递送策略（图1），不仅可以利用纳米载体递送aPD-1抗体用于免疫检查点的阻断，而且还可以利用T细胞来递送NF-κB信号通路抑制剂用于抗肿瘤T淋巴细胞的募集。由于纳米载体pH的敏感性，肿瘤浸润的PD-1+ T细胞结合的纳米药物在酸性的肿瘤微环境中释放，留下aPD-1封闭抗肿瘤T细胞上的PD-1/PD-L1免疫检查点，新产生的负载NF-κB信号通路抑制剂的纳米药物被肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞摄取，从而抑制肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的NF-κB信号通路，进一步增加抗肿瘤T淋巴细胞的募集，这些募集来的T细胞又可以再次作为纳米药物输送的工具输送纳米药物，这种良性的药物递送循环可以显著提升肿瘤内药物的聚集，改善肿瘤中T细胞的浸润，协同提升肿瘤免疫治疗的效果，为一些不响应免疫检查点治疗的肿瘤提供了一个新的方向。

图1. 双pH敏感的纳米药物的制备及肿瘤的靶向输送策略 （Shuai et al., 2020, Sci. Adv.）

  该研究工作受到国家973计划项目基金，国家自然科学基金, 广东省自然科学基金和广东省创新创业团队项目基金的资助。中山大学材料科学与工程学院的帅心涛教授为本研究的通讯作者，博士生肖泽聪为本研究的第一作者，第一单位为中山大学材料科学与工程学院。该研究以“Dual pH-sensitive nanodrug blocks PD-1 immune checkpoint and uses T cells to deliver NF-κB inhibitor for antitumor immunotherapy”为题在线发表在国际综合学术期刊Science Advances上。

  论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/6/eaay7785