近年来，抗肿瘤免疫治疗逐渐引起人们的重视。然而，实体瘤的黏性且致密的细胞外基质（extracellular matrix, ECM）天然构成了肿瘤组织周围的物理屏障，诱导产生免疫“豁免区域”，严重地限制了免疫抑制剂以及其他抗肿瘤药剂在肿瘤部位的渗透以及免疫细胞在肿瘤组织中的浸润能力，影响抗肿瘤治疗效果，仍然是免疫治疗面临的重要问题。

  降解肿瘤组织的ECM以增强免疫细胞的浸润和药物的渗透应是解决问题的关键。作为肿瘤ECM的凝胶状基质主要成分之一的透明质酸（hyaluronan, HA），可被其特异性水解酶-透明质酸酶（hyaluronidase, HAase）快速降解，使得ECM骨架变得疏松，增强药物在肿瘤部位的渗透以及T淋巴细胞的浸润，有利于募集更多的T淋巴细胞，通过结合免疫抑制剂的使用，可进一步提高肿瘤免疫治疗的效果。然而，目前HAase在临床实验中主要以在肿瘤部位原位注射进行使用，对于一些隐匿性强、临床表现多样、侵袭力强且早期转移率高的实体瘤并不是一种很好的给药方式。因此，开发有效的HAase输送体系，使其在肿瘤部位特异性地降解ECM，增强免疫细胞的浸润，提高抗肿瘤疗效，在免疫治疗领域具有重要意义。

  近期，苏州大学刘庄教授研究团队开发了一种具有刺激响应性的HAase释放体系：通过使用天然大分子葡聚糖（dextran，DEX）作为载体，经过化学改性后在温和的反应条件下即可通过酸性可裂解的基团与HAase键合，获得一种在生理环境中保持稳定，而在肿瘤偏酸性的微环境中快速释放HAase的纳米颗粒DEX-HAase。

图1 肿瘤微环境响应性纳米颗粒DEX-HAase降解肿瘤ECM并提高光动力/免疫联合治疗示意图

  研究结果表明，该纳米颗粒可以有效抵御蛋白水解酶K对HAase的降解，通过静脉注射该纳米颗粒后，可在肿瘤部位有效富集并释放出HAase，对HA进行快速降解，肿瘤ECM变得疏松，有效血管含量增加，乏氧环境得以有效改善，不仅提高了后续使用Ce6@liposome进行光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）的疗效，增加了由PDT治疗产生的肿瘤相关抗原，也进一步提高了细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）在肿瘤组织的浸润，不仅显著地提高了抗肿瘤免疫治疗效果，而且可有效抑制远端（转移）肿瘤的生长（图1）。 

  相关研究成果发表于Advanced Functional Materials（DOI:10.1002/adfm.201902440）上，该论文的第一作者为苏州大学博士后王海蓉。

  论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201902440