创伤后骨髓炎（PTO）常由开放性骨折、手术或植入物相关感染引起。致病菌可在骨组织和植入物表面形成生物膜，阻碍抗生素渗透并提高细菌耐受性，导致感染迁延和复发。感染病灶的酸性微环境还可能造成载体降解和药物提前释放，难以维持有效局部浓度。

  共价有机框架（COFs）具有有序孔道和可调孔壁环境，适用于多药装载，但常见亚胺键COF在酸性条件下稳定性不足。如何兼顾框架稳定性、异质孔道和持续递送，是其用于骨感染治疗的关键。

  为解决上述问题，国家纳米科学中心查瑞涛、韩宝航、丁雪松团队，联合首都医科大学附属北京同仁医院陈晓斌团队、兰州大学王凯荣团队和安徽医科大学张贵阳团队，采用还原胺化策略构建了耐酸胺键异质孔共价有机框架ARCOF。ARCOF中预先设计的亲水和疏水孔道分别用于负载抗生素万古霉素（Van）和抗生物膜药物非洛地平（Fel）。随后磷酸钙骨水泥复合，制备CPC@ARCOF@Van&Fel局部抗感染材料（图1）。

  相关研究工作以“Amine-linked heteroporous covalent organic framework for synergistic anti-infective therapy of post-traumatic osteomyelitis”为题发表在Nature Communications上。论文的第一作者为国家纳米科学中心葛赛赛，通讯作者为首都医科大学附属北京同仁医院陈晓斌、安徽医科大学张贵阳、国家纳米科学中心丁雪松、兰州大学王凯荣、国家纳米科学中心韩宝航和查瑞涛。

图1 ARCOF介导的创伤后骨髓炎协同抗感染治疗策略

（1）胺键重构提高耐酸稳定性

  研究团队以硼氢化钠将易水解的亚胺键转化为稳定的仲胺键。光谱结果证实化学键成功转化，材料原有的结晶性和孔隙结构得到较好保留。

  在pH 5.5条件下处理12天后，未还原COF的比表面积和特征衍射峰明显下降，而ARCOF仍保持约450 m²/g的比表面积、较好的结晶性和80.8%的质量保留率，表明胺键重构显著增强了框架的耐酸稳定性（图2）。

图2 ARCOF的构建及耐酸稳定性

（2）异质孔道实现双药负载和持续释放

  ARCOF的亲水和疏水孔道可分别匹配万古霉素和非洛地平，实现两种药物在同一框架中的协同装载。进一步选用2%的ARCOF与CPC复合，以兼顾药物递送、凝固时间和力学性能。

  在pH 5.5条件下，CPC@ARCOF@Van&Fel的释放过程延长至约240 h，明显减缓了酸诱导的框架失稳和药物突释，实现较持久的双药释放（图3）。

图3 骨水泥复合材料的制备及释药行为

（3）双药协同增强抗菌和抗生物膜作用

  CPC@ARCOF@Van&Fel对多种骨髓炎相关革兰氏阳性致病菌表现出更强的抑制作用，培养24 h后仅见少量散在菌落（图4a–e）。针对成熟MRSA生物膜，万古霉素单药处理后膜结构仍较完整；引入非洛地平后，生物膜明显瓦解，死菌信号增加（图5a）。菌落计数显示，双药体系对膜内细菌的清除能力最强（图5b、c），抗生物膜效率由万古霉素单药体系的不足50%提高至90%以上，并显著降低生物膜总量（图5d、e）。这表明非洛地平可破坏生物膜，为万古霉素进入膜内杀菌创造条件。

图4 体外抗菌效果

图5 CPC@ARCOF@Van&Fel对MRSA生物膜的破坏和清除

（4）CPC@ARCOF@Van&Fel改善大鼠PTO感染及骨结构恢复

  在大鼠胫骨MRSA感染模型中，CPC和CPC@ARCOF组的骨组织及骨髓腔内仍存在大量细菌，而CPC@ARCOF@Van&Fel组仅检测到少量残留菌落，表现出最强的体内抗菌效果（图6c–e）。胫骨外观和骨缺损定量结果显示，单药组仍存在局部脓肿和骨侵蚀，双药组则未见明显脓肿，感染相关骨缺损面积显著减小（图6f、g）。

图6 体内治疗效果

  组织病理切片结果显示，CPC@ARCOF@Van&Fel组炎症细胞浸润减轻、细菌残留减少，TNF-α和IL-10信号降低（图7a–d）；Micro-CT可见该组皮质骨连续性和缺损区域桥接明显改善（图7e），体现了双药体系在控制感染、缓解局部炎症及支持骨结构恢复方面的协同作用。

图7 组织学和Micro-CT评价

  本研究构建的胺键异质孔ARCOF在保持孔道与结晶结构、提高酸稳定性的同时，实现了万古霉素和非洛地平的协同装载及超过240 h的持续释放。该体系通过破坏生物膜、增强抗菌并缓解炎症，为克服骨髓炎治疗中的药物递送障碍和生物膜耐受提供了新的材料平台。

  该工作得到国家自然科学基金（32171397）、北京市自然科学基金（L241064）和甘肃省自然科学基金重点项目（25JRRA641）的支持。

  论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75796-x