武汉大学李景峰教授、扬州大学张亮教授团队 Small：水凝胶和微凝胶协作系统时空递送因子以“唤醒”髓核衍生干细胞修复椎间盘

2024-10-04 来源：高分子科技

腰痛是近30年来成人残疾的主要原因，全球约有7亿人遭受其痛苦折磨，给人类带来了巨大的经济和社会负担。而椎间盘退变（IVDD）是腰痛最常见的原因，也是退行性脊柱疾病的主要病理基础。尽管研究人员在开发用于IVDD的止痛药物和新手术技术方面付出了巨大努力，但这些方法在减缓或逆转IVDD的进展方面疗效甚微。因此，找到有效方法来延缓甚至修复IVDD迫在眉睫。髓核来源的干细胞（NPSCs）是髓核组织中内源性髓核细胞的重要来源，与其他来源的间充质干细胞相比，具有更好的环境适应性和髓核细胞分化的潜力。NPSCs的减少是椎间盘退变（IVDD）内源性再生修复乏力的主要原因之一。因此，“唤醒”椎间盘内NPSCs并调动其活性和功能可能从根本上改善、延迟或逆转IVDD。

为此，武汉大学李景峰教授、扬州大学张亮教授团队采用易于获取的基材巧妙地将水凝胶和微凝胶相结合，研发出一种能够时空差异化释放药物的多生物因子递送系统（SCGP），通过刺激内源性NPSCs的生物功能，从而提高IVDD早期内源性修复效果。首先，采用光交联和金属离子交联的双重交联法优化水凝胶的机械性能和粘弹性，以承受退化的椎间盘的压力环境，并在一定程度上延缓水凝胶降解速率。其次，采用经冷冻干燥后的明胶微凝胶（GMs）作为该课题组自主研发的新型PTH衍生肽（P2）的递送载体。采用水凝胶与微凝胶相结合的方式实现对P2的双重控释，从空间和时间上延长P2的作用周期。将具有抗炎、抑制细胞肥大和促进髓核细胞外基质产生的硫酸软骨素（ChS）直接负载于水凝胶中，来局部控制ChS的释放，改善细胞生存环境的同时增强材料与髓核组织的相容性。该策略实现了P2和ChS的差异释放和协同治疗效果，“唤醒”了储备的NPSCs，改善氧化应激微环境中NPSC的存活率及增殖活性；减少了细胞凋亡和细胞衰老，降低了β半乳糖苷酶、细胞衰老相关基因p21和p53、DNA损伤标志物γ-H2AX等的表达；提高了线粒体膜电位稳态，降低线粒体通透转换孔开放度，下调细胞内活性氧的产生；促进髓核细胞样分化，调节细胞外基质合成与降解平衡。这能够有效地补充髓核组织中的储备细胞，促进了椎间盘的内源性再生修复，延缓了IVDD进程。进一步地，该研究首次证明了NPSCs表面存在PTH受体，并结合生物信息学以及体内和体外实验验证，揭示了PI3K/AKT信号通路可能是P2调节NPSCs凋亡的重要途径之一，为PTH衍生肽局部治疗IVDD提供一定的理论支持。此外，该研究研发的药物递送系统具有成分易于制备和保存，成胶方法简单，多活性成分时空递送等特点，对于IVDD的微创治疗具有巨大的转化潜力，有望为IVDD的微创修复提供一种方便且有前途的治疗策略。

图1 SCGP药物递送系统的合成，时空差异递送ChS和P2用于IVDD的治疗

图2 SCGP药物递送系统的材料表征及细胞相容性

图3 SCGP药物递送系统在氧化应激微环境中对NPSCs的凋亡、衰老、线粒体损伤和髓核样分化的调节作用

图4 P2通过PI3K/AKT信号通路减少NPSC凋亡,以及SCGP系统延缓IVDD的体内验证

上述研究成果以“Hydrogel and Microgel Collaboration for Spatiotemporal Delivery of Biofactors to Awaken Nucleus Pulposus-Derived Stem Cells for Endogenous Repair of Disc”为题，发表在材料领域权威学术期刊Small上。该论文第一作者为武汉大学博士研究生王俊武，通讯作者为武汉大学中南医院李景峰教授与扬州大学附属苏北人民医院张亮教授。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、湖北省重点研发计划项目及武汉市重点研发项目等项目的资助。

本项研究为该团队关于自主研发新型PTH衍生肽在骨科领域种应用探索的相关工作之一。团队基于PTH的活性肽序列，经高通量筛选优化，自主研发出新型PTH衍生肽（P1及P2），并验证了其在骨缺损修复、骨质疏松骨整合以及皮肤损伤修复等领域的局部应用可能。在此基础上，团队进一步对P1进行优化改进，研发出PTH相关超分子肽（P1R16），并在骨缺损局部验证了其多功能骨修复效果。

文献信息：Wang J¹, Huang Y¹, Luan T¹, Shi P¹, Guo L, Zhang Q, Shi G, Hao Z, Chen T, Zhang L**, Li J*. Hydrogel and Microgel Collaboration for Spatiotemporal Delivery of Biofactors to Awaken Nucleus Pulposus-Derived Stem Cells for Endogenous Repair of Disc. Small. 2024 Sep 23:e2404732.

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202404732

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（责任编辑：xu）

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