清华大学杜娟娟/军事医学研究院杨益隆合作团队 ACS Nano：一种激活两条天然免疫途径的无佐剂纳米疫苗

2024-03-19 来源：高分子科技

以往研究表明抗原与佐剂的协同递送可以实现抗原递呈与免疫激活的时空协调，但开发复杂的共递送系统对于亚单位疫苗的生产与质控提出了新的挑战。近期，清华大学药学院杜娟娟团队联合军事医学研究院杨益隆副研究员，发现了一种能够同时激活cGAS/STING和TLR9/MyD88两条天然免疫通路的高分子聚合物p(AMPS-co-DMAEMA)。该聚合物与新冠病毒S蛋白RBD结构域或者猴痘病毒抗原M1R蛋白共价偶联后，无需添加商业化佐剂即能在小鼠体内引起强效的体液免疫和细胞免疫应答。该工作以“A Polymer-Based Antigen Carrier Activates Two Innate Immune Pathways for Adjuvant-Free Subunit Vaccines”为题发表在《ACS Nano》上（DOI: 10.1021/acsnano.4c00925）。

针对慢性传染病的亚单位疫苗在临床试验中表现出CD8⁺ T细胞免疫应答较弱的局限性。为了改善亚单位疫苗的保护效果，佐剂联合的策略被广泛应用于疫苗设计中，但这种复合佐剂的共递送对于疫苗的工业化生产提出了更高的要求。近年来，一些抗原递送载体，如高分子聚合物PC7A(Luo et al., 2017)、F-PEI(Xu et al., 2020)、PEI4BImi(Zhao et al., 2022)等，表现出激活天然免疫的特性，这说明聚合物可以同时发挥佐剂和递送载体的双重作用，从而简化亚单位疫苗的组分。

杜娟娟团队前期致力于研究具有免疫调控功能的聚合物材料(Jia et al., 2023)。通过将不同电荷性质的单体（正电与负电组合，中性与正电组合，中性与负电组合）进行原位聚合形成纳米胶囊文库（图1a-c），再用文库处理树突状细胞（Dendritic cell, DC）进行筛选，获得了具有激活DC能力的三种单体组合（图1d, e）。其中，中性单体AAM和正电单体DMAEMA的组合被发现是通过cGAS/STING通路促进DC成熟，而另一种负电单体AMPS与正电单体DMAEMA的组合虽然激活DC的能力最强（图1，OVA-AC1），但作用的机制并不清楚。

图1. 体外筛选具有DC激活能力的聚合物单体组合（Jia 2023）

在本文工作中，他们深入研究了聚合物p(AMPS-co-DMAEMA)的作用机制。研究结果（图2）表明，聚合物与抗原形成的偶联物（Antigen-cPAD₄）在进入DC细胞后，引起了活性氧（ROS）水平的短暂上调，过量的ROS造成线粒体损伤，从而导致mtDNA泄漏到胞质中并激活cGAS-STING通路。同时mtDNA还可以通过自噬等途径定位至溶酶体中以激活TLR9/MyD88。两条通路的协同激活引起了I型干扰素及Th1/Th2因子的分泌，促进了DC的成熟和抗原的交叉递呈。此外，这种偶联物形式的抗原递送载体可以被用于构建感染性疾病亚单位疫苗。在不添加其他佐剂的条件下，偶联物疫苗（Antigen-cPAD₄）能够引起高水平的中和抗体和抗原特异性CD8⁺ T细胞，表现出显著的免疫保护能力。这项工作对于开发简单、安全和有效的重组亚单位疫苗提供了一种新的思路。

图2. 抗原-聚合物偶联物作为无佐剂纳米疫苗递送载体

清华大学药学院2019级直博生陈航为论文第一作者，清华大学药学院杜娟娟副教授和军事医学研究院杨益隆副研究员为论文通讯作者。该研究受到科技部重点研发计划（2018YFA0209700）、清华大学春风基金（2022THFS611）、北京市科技新星计划（20220484127）以及清华-北大生命科学联合中心（CLS）基金的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00925

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（责任编辑：xu）

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