光热疗法（PTT）是纳米医学领域的前沿技术，通过精确的激光照射，产生局部高温来消灭癌细胞。目前，化疗、放疗和手术切除是传统的癌症治疗方式，但它们都存在损伤正常器官以及引发急性或迟发全身毒性的问题。相较之下，PTT以其高效性和对正常组织的最小侵入性，在原位肝癌的诊断和治疗的方面具有巨大的潜力。目前，PTT的研究主要集中在近红外一区（NIR-I，700-1000 nm），而近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）因其在减少对健康组织的光损伤、增加穿透深度以及降低能量损失方面的优势，日益受到重视。相较于无机材料，有机化合物在结构多样性、安全性和生物相容性方面占有优势。但是，有机近红外吸收材料种类较少，且稳定性差。因此开发具有近红外二区吸收、高光稳定性的材料具有重要意义。

  近日，北京化工大学尹梅贞教授课题组与德国马克思普朗克高分子研究所Klaus Müllen教授以及希腊约阿尼纳大学George Floudas教授报道了一种具有良好近红外二区吸收的有机化合物V型TMI衍生物（简称FTQ）用于原位肝癌的光热治疗。通过增加π共轭长度和引入推拉电子作用，FTQ的吸收峰达到了1140 nm，并延伸至1500 nm。此外，由于较强的分子内电荷转移，FTQ还展现了14.4±0.4 Debye的高偶极矩。活体实验证实，通过与DSPE-PEG2000自组装，FTQ纳米颗粒显示了良好的光稳定性和生物相容性。在1064 nm激光照射下，FTQ展现出49%的高光热转换效率。体外和体内实验进一步验证了FTQ纳米颗粒出色的生物相容性、光热治疗功效和光声成像能力。在小鼠原位肝癌模型中，基于FTQ纳米颗粒的近红外二区光热治疗可以在光声成像的引导下成功实施。 

图1. 基于FTQ纳米颗粒的近红外二区光热治疗示意图（图片来源：J. Am. Chem. Soc. 10.1021/jacs.3c11314）

  FTQ的最大吸收峰位于1140 nm(NIR-II区)，为其在体内生物成像应用提供了可能。同时表现出14.4±0.4 Debye的高偶极矩。 

图2.（a）FTQ分子合成路线；（b）TQ和FTQ的吸收光谱。插图:TQ（左）和FTQ（右）。（c）优化结构和模电光谱测定的偶极矩。

  与DSPE-PEG2000组装为水溶性纳米颗粒（FTQ NPs），在1064 nm激光照射下，FTQ NPs具有较高的光热转换效率（49%）及优异的光热稳定性。此外，在体内PA成像也能检测原位肝癌肿瘤。这些结果表明FTQ NPs在恶性肿瘤治疗中具有潜在价值。 

图3. （a） FTQ NPs的SEM图像。（b）FTQ NPs的DLS。（c）激光辐照(1064 nm, 1.0 W cm-2) 5次循环后FTQ NPs的光热稳定性。（d）激光照射10 min后FTQ NP溶液（浓度从左到右分别为0、2、5、10、20、30 ug/mL）的热成像图。（e）不同浓度FTQ NPs体外PA图像。（f）原位肝肿瘤组织中不同时间FTQ NPs的体内PA图像。

  在1064 nm激光照射下，FTQ NPs对Hepa1-6，MCF-7，A549细胞均表现出优异的细胞杀伤性。采用Annexin V-FITC和碘化丙啶进行细胞凋亡/坏死实验，流式细胞术分析细胞死亡情况。1064 nm激光照射后，FTQ NPs诱导2.5%的早期凋亡细胞、16.5%的坏死细胞和79.0%的晚期凋亡/坏死细胞。相比之下，FTQ NPs和NIR-II激光单独照射都不能抑制细胞生长。这些结果证实了FTQ NPs有效的体外PTT作用。 

图4. （a）Hepa 1-6、MCF-7和A549细胞在不同浓度的FTQ NPs下，在1064 nm激光照射下的细胞存活率。（b）钙绿素-AM(绿色)和碘化丙啶(红色)共染色，不同处理后Hepa1-6细胞的荧光图像。比尺: 125-um.（c）使用膜联蛋白VFITC和碘化丙啶的流式细胞术分析细胞凋亡/坏死。

  受良好的PCE、稳定性、生物相容性和PA成像能力的鼓舞，在1064 nm激光照射下对FTQ NPs进行了PA成像引导PTT的体内研究。与控住组（G1）相比，实验组（G3）的温度明显升高到53.5 oC（ΔT = 19.5 oC），这表明FTQ NPs在体内的光热转换是有效的，实现了在NIR-II激光照射下有效地消融肿瘤。 

图5.（a）不同处理组小鼠在第0、4、8、12、16和20天的生物发光图像。（b）原位切除的荷瘤肝脏；（c）治疗20天后肝脏的代表性H&E染色图像。（d）肝肿瘤生长曲线，（e）体重变化及（f）各治疗组小鼠存活率

  原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c11314

通讯作者简介

尹梅贞，北京化工大学材料与科学工程学院教授，博士生导师，入选国家“万人计划（领军人才）”，荣获第十三届“中国青年女科学家奖”、第九届“侯德榜化工科技创新奖”、北京化工大学校长奖，受聘“心血管疾病2011协同创新中心”聘任专家，入选科技部“中青年科技创新领军人才”、教育部“新世纪优秀人才”。研究方向为荧光-光热纳米材料的构建与生物学应用研究，将荧光-光热基团和功能高分子有机结合，构建了系列水溶性核壳荧光拓扑纳米材料，实现了特异性荧光分子标记、新型抗癌药物及光热抗肿瘤等。以第一或通讯作者在Nat. Commun., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Prog. Polym. Sci., ACS Nano, Chem. Sci., Small等学术期刊上发表了140余篇SCI论文。