川大高会乐/曹俊 Adv. Sci.综述:PD-L1在癌症治疗中的空间异质性表达行为 - 挑战与机遇并存
2023-11-12 来源:高分子科技
2023年11月07日,四川大学华西药学院高会乐教授与四川大学生物医学工程学院曹俊研究员团队在Advance Science期刊合作发表了针对明星蛋白PD-L1最新调控机制名为“Challenges Coexist with Opportunities: Spatial-Heterogeneity Expression of PD-L1 in Cancer Therapy” 的综述论文。
图1 PD-L1“空间异质性表达”的示意图。PD-L1在内质网(ER)中合成,并经高尔基体修饰后,既可以传输至细胞膜(mPD-L1),也可以继续存在于细胞质(cPD-L1)和细胞核(nPD-L1),还可以分泌至细胞外(sPD-L1)。除此之外,mPD-L1既能通过直接出芽形成微囊泡(mvPD-L1),也能被内吞至细胞质并分泌至细胞外环境形成外泌体(exoPD-L1)。各个部位的PD-L1含量处于高度动态变化中。
图2 描述了 mPD-L1 的调控机制和治疗策略。新合成的PD-L1运输到细胞膜上后成为mPD-L1。在正常生理环境中,mPD-L1 可以通过由泛素酶(蓝色椭圆)以及相关蛋白质(深蓝色椭圆)介导的降解路径进行下调。但是,肿瘤细胞可以利用各种机制来上调 mPD-L1,一方面促进其合成,另一方面抑制其降解。红色小多边形则代表了针对对应靶标的小分子调节剂。
图 3 描述了 cPD-L1 的调控机制和治疗策略。cPD-L1 的下调主要通过泛素化-蛋白酶体通路介导,蓝色椭圆代表E3泛素化连接酶。cPD-L1上调机制包括抑制E3泛素化连接酶(紫色椭圆代表可以抑制E3泛素化连接酶活性的激酶)、激活去泛素化酶(黄色椭圆代表去泛素化酶)、以及稳定cPD-L1的修饰(粉色椭圆代表可以保护cPD-L1免受泛素化修饰的糖基化修饰酶)。红色小多边形则代表了针对对应靶标的小分子调节剂。
图 4 描述了 exoPD-L1 的调控机制和治疗策略。调控exoPD-L1表达的策略既可以由mPDL1衍生,也可以由高尔基体中新合成的cPD-L1衍生。此外,一些细胞因子如转化生长因子TGF-β和IFN-γ也可以促进exoPD-L1的产生。绿色多边形表示参与调节exoPD-L1的酶,红色小多边形表示靶向相应靶点的小分子调节剂。
论文信息:https://doi.org/10.1002/advs.202303175
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(责任编辑:xu)
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