细菌免疫疗法可以追溯到19世纪，人们利用热灭活链球菌和粘质沙雷氏菌（称为Coley毒素）制成安全性较高的疫苗，并成功应用于黑色素瘤、骨髓瘤等疾病的治疗。另一个成功的例子是卡介苗（BCG），它是一种减毒牛型结核分枝杆菌变异株，最初是设计为结核病疫苗，并于1990年经FDA批准用于治疗膀胱癌。近年来，大量的研究表明，有多种细菌如大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、梭状芽胞杆菌等兼性或专性厌氧菌等可穿透深层组织并定植于缺氧的肿瘤微环境中。凭借其富含的病原体相关分子模式(PAMPs)，定植的细菌可以有效触发先天免疫应答，提高肿瘤内免疫细胞的浸润，最终产生促进肿瘤消退的作用。基于此，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队基于表面涂层策略发展了一种在细菌表面修饰双重免疫活性分子的方法，即利用多巴胺氧化原位聚合反应，在形成聚多巴胺（PDA）纳米涂层的同时，借助PDA的化学反应活性进一步连接免疫检查点抑制剂和病原体抗原，提出一种双重抗肿瘤和抗病毒免疫活化策略，为细菌免疫疗法的进一步发展拓展新思路。

  鉴于肿瘤患者比普通人群更容易感染新型冠状病毒，同时其重症和死亡比率均高于普通人群，且目前缺乏有效的临床防治手段这一事实，作者将αPD1抗体和新型冠状病毒抗原S1蛋白通过PDA纳米涂层同时连接至细菌表面，开发了一类基于表面涂层细菌的双重抗肿瘤和抗病毒疫苗。该研究结果表明：表面修饰的大肠埃希氏菌（Escherichia coli Nissle 1917, EcN）可携带双重免疫活性纳米涂层深入肿瘤中心的缺氧和坏死区域，随着细菌在肿瘤部位的定植，其可与肿瘤细胞争夺肿瘤微环境中的营养物质，同时其固有的免疫原性可使肿瘤内的免疫抑制微环境逆转成免疫活化状态。其次，细菌与αPD1抗体和S1蛋白联合能促进树突状细胞的成熟和抗原递呈，进而提高淋巴结和肿瘤组织中细胞毒性T细胞的表达水平。此外，血清中可产生高水平的S1蛋白特异性免疫球蛋白G (IgG)抗体，从而引发有效的抗病毒免疫力。并且，所连接的αPD1抗体可有效阻断免疫检查点，从而引发强有力的抗肿瘤免疫反应，在小鼠皮下结肠癌和黑色素瘤模型中展现出显著抑制肿瘤生长的效果。鉴于多巴胺共沉积方法可引入不同结构的生物活性功能分子，基于表面涂层细菌的双重免疫活化策略可为开发兼具肿瘤治疗和预防传染病能力的多模式疫苗提供平台。 

  相关研究工作以“Dressing bacteria with a hybrid immunoactive nanosurface to elicit dual anticancer and antiviral immunity”为题发表在Advanced Materials上。课题组刘颖博士后和博士研究生张蒙蒙、王馨悦为该论文共同第一作者，刘尽尧研究员、王露助理研究员及曹浈萍副研究员为该论文共同通讯作者。该工作得到科技部合成生物学重点研发计划课题、2017年国家海外高层次人才引进青年项目、国家自然科学基金委面上和青年项目、上海市探索者计划、上海交通大学医工交叉项目等支持。

  论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202210949