肿瘤来源的外泌体强烈抑制树突状细胞(DC)和T细胞的功能。外泌体表面程序性死亡配体1(PD-L1)的过度表达会导致PD-1/PD-L1免疫治疗失败,是肿瘤免疫治疗的重要挑战之一。逆转外泌体PD-L1的免疫抑制,将有效恢复和促进T细胞的功能,从而分泌大量活性IFN-γ细胞因子,增强肿瘤细胞的铁死亡。鉴于此,澳门大学代云路团队构建一种新型光诊疗金属-多酚网络抑制外泌体分泌,协同光热治疗(PTT)以及铁死亡治疗增强肿瘤免疫原性死亡,并建立外泌体PD-L1抑制与铁死亡的联系,有望激发强有力的抗肿瘤免疫效应(图一)。
图一. 新型光诊疗金属-多酚网络的构建及治疗策略
该研究中,双亲性半导体聚合物及多酚化的半导体聚合物,通过金属多酚配位作用,自组装包裹铁死亡诱导剂(Fe3+)和外泌体抑制剂(GW4869),形成光诊疗金属-多酚网络(PFG MPNs)(图一)。PFG MPNs具备卓越的近红外二区荧光/光声成像性能,可用于精准光热治疗(图二)。PTT或该体系中铁离子介导的铁死亡能增强免疫原性死亡效应,将有效解除外泌体对DC成熟的抑制作用(图一)。
图二. 光诊疗金属-多酚网络的体内近红外二区荧光成像/光声成像/热成像
更重要的是,光诊疗金属-多酚网络中的GW4869能有效抑制外泌体的PD-L1,从而促进功能性T细胞的增殖。因此效应T细胞分泌活性IFN-γ 细胞因子,下调铁死亡通路的关键分子(胱氨酸(Cys)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)),促进脂质过氧化,增强铁死亡,(图三)。该新型光诊疗金属-多酚网络实现免疫强化,高效激发抗肿瘤免疫效应和持久的特异免疫记忆,成功抑制原发、远处和淋巴结转移的黑色素肿瘤。这种联合策略是精准恶性肿瘤免疫治疗的新突破,为新一代外泌体免疫疗法提供新的思路。
图三. 光诊疗金属-多酚网络介导的抗外泌体PD-L1治疗增强铁死亡
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上,文章的通讯作者为澳门大学代云路助理教授,第一作者为澳门大学博士后谢丽斯,李杰和博士生王国浩。
论文信息:Phototheranostic Metal-Phenolic Networks with Antiexosomal PD-L1 Enhanced Ferroptosis for Synergistic Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c09753
原文链接:https://doi.org/10.1021/jacs.1c09753
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