声动力治疗(Sonodynamic Therapy, SDT)由于其深层组织穿透能力，在深层肿瘤或大体积肿瘤模型的治疗中具有广阔的应用前景，然而其治疗效果往往被声敏剂的肿瘤渗透能力和肿瘤的乏氧微环境所限制。为了解决以上问题，南京大学甄叙、蒋锡群研究团队报道了一系列不同粒径的负载过氧化氢酶(Catalase, CAT)的共轭聚合物纳米材料(Semiconducting Polymer Nanoparticles, SPNCs)用于大肿瘤模型的声动力治疗研究。研究结果表明，SPNC具有良好的声动力效果，其最小粒径的共轭聚合物纳米材料(SPNC1)具有优异的肿瘤渗透能力，同时其表面负载的CAT可以有效地改善肿瘤乏氧微环境，从而增强对大肿瘤模型的声动力治疗效果。

图1. SPNC1在大肿瘤模型中通过深层渗透改善肿瘤乏氧微环境以增强声动力治疗效果示意图。

  在该项研究中，作者将具有声动力性能的半导体共轭聚合物PBDTTDPP和两亲性聚合物DSPE-PEG2000-COOH以纳米沉淀法分别制成不同粒径大小的纳米材料并在其表面修饰CAT，得到了三种不同粒径的纳米材料SPNC1(35 nm)，SPNC2(84 nm)和SPNC3(134 nm)。三种SPNCs均表现出优异的声动力性能，相似的细胞摄取能力、细胞毒性以及肿瘤富集能力。然而，得益于其最小的粒径，SPNC1在3D细胞和动物实验中均表现出最强的3D肿瘤细胞以及实体肿瘤组织渗透能力。

图2. (a&b) SPNCs在3D细胞球中的渗透能力考察及其渗透距离荧光强度半定量分析；(c&d) SPNCs（绿色荧光）在实体肿瘤中的渗透行为及其与血管（红色荧光）之间的距离的半定量分析。

  为了验证SPNCs的渗透能力与改善肿瘤乏氧微环境能力之间的关系，作者构建了常规肿瘤(100 mm³)和大肿瘤(360 mm³)两种模型。由于常规肿瘤体积小，肿瘤间质压小，新生血管丰富，因此三种不同粒径的SPNCs均能有效改善常规肿瘤乏氧微环境，从而有效地抑制肿瘤的生长。但大肿瘤的初始体积较大大，肿瘤间质压大，存在大量远离血管的肿瘤细胞，因此只有渗透能力最强的SPNC1才能有效缓解肿瘤乏氧微环境。在大肿瘤模型中，SPNC2和SPNC3均不能抑制肿瘤生长，只有SPNC1成功实现了乏氧改善的声动力治疗，肿瘤抑制率达到66.6%。

图3. (a) 在常规肿瘤和大肿瘤模型中对肿瘤乏氧微环境的改善研究示意图；(b-d) 在常规肿瘤和大肿瘤模型中通过对肿瘤组织中的HIF-1α的免疫荧光染色（红色荧光）研究肿瘤乏氧微环境的改善情况及其半定量分析；(e-g) 在常规肿瘤和大肿瘤模型中通过对pimonidazole染料的免疫荧光染色（绿色荧光）研究肿瘤乏氧微环境的改善情况及其半定量分析。

图4. (a) 常规肿瘤模型下经过不同粒径纳米材料治疗后的肿瘤生长曲线；(b) 大肿瘤模型下经过不同粒径纳米材料治疗后的肿瘤生长曲线。

  该研究成果以”Enhancing penetration ability of semiconducting polymer nanoparticles for sonodynamic therapy of large solid tumor”为题发表在Advanced Science。论文第一作者为南京大学硕士生王鑫和博士生吴敏，通讯作者为南京大学甄叙研究员和蒋锡群教授，以及南京邮电大学谢晨教授。本研究工作得到国家重点研发计划，国家自然科学基金，中央高校基本科研基金等项目资助。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202104125

  下载：Enhancing penetration ability of semiconducting polymer nanoparticles for sonodynamic therapy of large solid tumor