南京大学甄叙、蒋锡群团队《Nano Lett.》: 余辉/光热双功能共轭聚合物纳米材料用于保乳手术术后精确辅助治疗和早期复发诊疗

2023-05-10 来源：高分子科技

关键词：肿瘤治疗共轭聚合物纳米材料余辉成像引导保乳手术术后辅助光热治疗早期复发诊疗

乳腺癌是全球女性群体中最高发的癌症类型。保乳手术(Breast-conserving surgery, BCS)作为一种为早期乳腺癌患者开发的手术治疗策略，目前已广泛应用于临床。与全乳切除术相比，BCS具有侵袭性小、术后美容效果好等重要优势，然而，BCS术后需要进行辅助全乳放疗(whole-breast radiotherapy, WBRT)来根除微小的残留肿瘤病灶，减少原位复发，这种辅助治疗方式缺乏成像引导，不可避免地增加了大面积、高破坏性电离辐射诱发心脏病等并发症的风险。为解决以上问题，南京大学甄叙，蒋锡群研究团队报道了一种余辉/光热双功能共轭聚合物纳米材料 (afterglow/photothermal polymeric nanoparticles, APPN)用于小鼠BCS术后余辉成像引导的辅助光热治疗。APPN由含有肿瘤靶向基团的两亲性长余辉共轭聚合物 (PPV-PEG-cRGD)，长余辉引发剂 (NCBS)和具有高光热转换性能的近红外二区光热共轭聚合物(PBBTOT)组成（图1）。APPN的余辉成像功能可以对小鼠术后微小残余肿瘤病灶进行精准定位,继而利用APPN的近红外二区光热成像功能精确消融定位的微小残余肿瘤病灶，最大限度地减少电离辐射副作用的同时有效抑制乳腺癌原位复发。同时，APPN还可用于小鼠BCS术后原位复发的早期诊断和治疗, APPN的长余辉成像功能可以灵敏地在体内检测到还未形成微小实体瘤的复发肿瘤细胞，其检测灵敏度优于传统的磁共振成像。

图1. APPN用于BCS术后成像引导辅助治疗和早期复发诊疗示意图

图2. APPN特异性靶向肿瘤细胞和组织穿透光热杀伤的体外研究

作者使用MCF 10A(正常细胞) 和4T1(肿瘤细胞) 两种细胞在体外验证APPN的肿瘤特异性靶向能力。在细胞与APPN共孵育后分别进行了荧光共聚焦成像，流式细胞分析和细胞长余辉成像。实验结果均表明4T1细胞较MCF 10A细胞摄取了更多的APPN，这一实验结果不随孵育时间延长而改变，因此相同数量的4T1细胞与MCF 10A细胞表现出显著的长余辉信号差异，这是由于APPN含有的cRGD对乳腺癌细胞高表达的内皮细胞整合素alpha v beta 3 (αvβ3)有着强烈的靶向和结合作用。同时在细胞层面测试了1064nm激光穿透5 mm组织激活APPN进行光热治疗的光热杀伤能力，结果显示光热杀伤效果显著。体外实验的结果为APPN用于BCS术后成像引导辅助光热治疗和早期复发诊疗的可行性提供了可靠保障。

图3. 对4T1-luc荷瘤小鼠APPN 全身给药后48 h 进行成像引导BCS与成像引导BCS术后光热辅助治疗

作者使用4T1-luc荷瘤小鼠对APPN进行成像引导BCS与成像引导BCS术后光热辅助治疗效果进行评估。在APPN肿瘤富集量最大的给药后48小时对乳腺癌区域进行808nm激光穿透5 mm组织预激发，由于APPN长余辉信号的高信噪比，长余辉信号清晰地描绘了乳腺癌病灶所在区域，成像效果远优于荧光成像，引导了BCS对实体瘤的切除。H&E染色结果证明了BCS的成功进行(剥离实体瘤剥离至病灶与正常组织交界)。BCS术后残余微小肿瘤的长余辉信号依然能被成像系统灵敏捕获，点亮了残余肿瘤病灶所在区域，精准引导了BCS术后辅助光热治疗。在1064nm激光穿透5 mm组织照射下，残余肿瘤病灶区域出现了显著温度上升，光热治疗温度为50℃(未进行手术，只进行光热治疗实验组光热治疗温度为55℃)。至此，APPN的长余辉成像与近红外二区光热治疗性能被证实可顺利进行BCS术后成像引导的辅助光热治疗。

图4. 萤光素成像与H&E染色评估BCS术后成像引导光热辅助治疗的预后效果

作者分别对Control组，NIR-II PTT组，BCS组和BCS+NIR-II PTT组4T1-luc荷瘤小鼠进行萤光素成像分析预后15天的乳腺癌发展进程。分析结果显示，除BCS+NIR-II PTT组外，其他实验组小鼠均未能抑制肿瘤生长或出现了一定程度的原位复发和肺转移，表明BCS术后成像引导光热辅助治疗获得了良好的预后效果，成功抑制了乳腺癌的原位复发。同时，各组织器官H&E染色结果表明，应用APPN进行的BCS术后成像引导光热辅助治疗对小鼠的生理健康无明显毒副作用。

图5. APPN应用于BCS术后早期复发诊疗及与磁共振检测早期复发对比

本文中APPN同样被成功应用于BCS术后早期原位复发的诊断与治疗。BCS术后每三天进行一次APPN全身给药和手术区域的长余辉信号检测。在BCS术后第6天，长余辉信号平均值出现较第0天的显著性变化，同时该区域长余辉信号信噪比 (SBR)也较第0天出现显著性变化预示着检测到乳腺癌原位复发。此时通过萤光素成像确认原位复发的发生，实验结果显示APPN长余辉信号对原位复发出现的诊断正确，且与萤光素信号(定位4T1-luc细胞)显示出高度共定位。H&E染色显示这种早期复发检测方式早于微小的实体瘤的形成，同时磁共振成像(MRI)结果显示APPN的长余辉早期复发检测远早于MRI影像中的形态学复发诊断。复发病灶富集的APPN在1064nm激光照射下进行光热升温，在复发早期就成功抑制了乳腺癌的原位复发。

研究结果表明，APPN成功应用于长余辉成像引导的BCS术后光热辅助治疗和BCS术后早期原位复发的诊断和复发抑制，均取得了良好的预后效果。该研究成果以“Afterglow/photothermal bifunctional polymeric nanoparticles for precise post-breast-conserving surgery adjuvant therapy and early recurrence theranostic”为题发表在Nano Letters。论文第一作者为南京大学化学化工学院博士生瞿锐和南京医科大学第一附属医院硕士何豆豆，通讯作者为南京大学化学化工学院甄叙研究员和蒋锡群教授及南京医科大学第一附属医院王守巨主任医师。南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心李茹恬主任医师为本研究工作的小鼠磁共振成像等动物实验提供了帮助。本研究工作得到国家重点研发计划，国家自然科学基金，中央高校基本科研基金等项目资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.nanolett.3c00191

下载：Afterglow/photothermal bifunctional polymeric nanoparticles for precise post-breast-conserving surgery adjuvant therapy and early recurrence theranostic

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（责任编辑：xu）

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