近日，中科院长春应化所陶友华在著名期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》上以“Iterative Synthesis of Stereo- and Sequence-Defined Polymers via an Acid-Orthogonal Deprotection Chemistry”为题在线发表了手性聚氨基酸衍生物的精准合成的论文（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202112439)。

  合成一级结构（包括：链长、立体结构及序列结构等）精准的手性聚合物意义重大，但目前普适的结构精准的聚合方法较少。并且，目前所合成的手性聚合物的种类也十分有限，其多样性仍然无法与天然蛋白质相提并论，这成为制约其在材料领域应用的关键。迭代合成是实现手性聚合物精准合成的重要方法。为了实现很好的正交性，经典的迭代合成通常需要两种完全不同类型的脱保护反应，如酸解和氢解反应（图1），这极大的限制了与其它功能基团的兼容性。

图1. 酸正交脱保护策略，该体系由两个酸敏感的保护基团组成，以酸正交方式脱保护。

  近期，中科院长春应化所陶友华研究员提出发展酸正交的脱保护化学，进而实现手性聚氨基酸衍生物的精准合成。相比于经典的迭代合成方法，酸正交的脱保护，能够增加功能基团的兼容性，从而更适合于具有丰富的功能性侧基的氨基酸单体。通过选择具有不同酸敏感特征的保护基团，酸正交脱保护彼此独立进行：在对甲苯磺酸（p-TsOH）作用下，可以单独进行叔丁氧羰基（Boc）的酸解；而低剂量的三氟乙酸（TFA）下，只发生三苯甲基（Trt）的选择性脱保护（图1）。

  一般而言，三苯甲基（Trt）和叔丁氧羰基（Boc）都能在酸性条件下脱保护，并且三氟乙酸（TFA）还是叔丁氧羰基（Boc）基团最常见的脱保护试剂。因此，发展只具有一种反应类型的正交脱保护策略，从而增加对其它敏感基团的兼容性，非常理想但极具挑战。经过近5年的探索，陶友华等人发现在低剂量的三氟乙酸及淬灭试剂三乙基硅烷下，可实现三苯甲基（Trt）的选择性的脱除，而不破坏叔丁氧羰基（Boc）基团。这一发现实现了对经典迭代合成方法的改进，不仅实现了叔丁氧羰基（Boc）和三苯甲基（Trt）的酸正交脱保护，而且增加了对其它功能基团（如苄基、硫醚等）的兼容性。

  基于上述酸正交脱保护化学，可制备一系列链长、立体结构及序列结构精准的聚氨基酸衍生物（图2）。所获得的等规结构的聚丝氨酸衍生物具有手性，展现明显的Cotton效应，而间规的聚合物则不具有手性。这种基于酸正交脱保护化学的迭代合成方法，为手性聚合物的精准合成以及实现结构和功能的多样性开辟了新的途径，从而赋予合成的手性聚合物超越天然生物大分子的独特特性。

图2. 迭代合成立体结构及序列结构精准的聚氨基酸衍生物

  本论文的第一作者为和文婧博士，陶友华研究员为文章的通讯作者。长春应化所近年来在氨基酸高分子合成化学领域获得系列进展，代表性工作分别发表在J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 281；Angew. Chem, 2021, 60, 6003-6012；Angew. Chem. 2021, 60, 10798-10805和Angew. Chem. 2021, 60, 22547-22553上。

  该工作得到国家自然科学基金“多层次手性物质的精准构筑”重大研究计划培育项目及区域联合基金重点项目的资助。

  论文链接：https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202112439