静脉注射的纳米药物要经过血液循环、肿瘤蓄积、肿瘤组织的高效渗透、肿瘤细胞靶向和内化、癌细胞内特异性释放、细胞器靶向等多个逐级递减的级联过程来发挥作用。其中，细胞靶向和细胞器靶向因其涉及到药物的细胞内化以及在最终靶点上的富集，为两个层次上的一级联过程，可被称为“级联靶向”。近年来，人们一直在发展新型的纳米载体，并向其中引入一个或者多个靶向基团、控制纳米粒子的粒径，电位等物理参数、引入内源性响应性成分等来提高靶向递送体系的效率。然而，引入单个靶向基团的递送体系仅能实现单步递送效率提高，整体效率依然不足；带有多个靶向基团的递送体系理论上发挥了多个靶向基元的功能，但却难以实现癌细胞和细胞器逐级有序的靶向递送；粒径、电位等物理参数的调控提高了递送效率，但缺乏对肿瘤和细胞器的精准靶向。因此，现阶段寻求级联靶向的纳米药物递送新方法具有重要的意义和科学价值。

  空间和时间上具有高精度的光激活技术已被证明是控制生命活动的一种有效方法。近年来，光激活技术已在癌症诊疗，细胞信号控制和基因激活等方面得到研究。然而，紫外-可见光对组织的穿透性较差，一般仅适用于体外培养的细胞系，其临床应用受到了很大的限制。然而，近红外光 (NIR) 的光毒性小，组织穿透深，具有重要的临床应用价值。外源性近红外光是一种从时空控制层面控制肿瘤生长的强有力手段。精准控制纳米药物在肿瘤部位的活化，可提高递送效率且最大化抗癌效果，科学意义重大，但面临着巨大挑战。

  近期，肖海华研究员及其课题组人员开发了一类可通过NIR光控，进而实现癌细胞和细胞器级联靶向的纳米递送体系。为此，他们首先首次合成了D-A-D型含双羟基的AIE单体，并通过缩聚反应合成了3种高分子。一是将该双羟基的AIE单体同赖氨酸二异氰酸酯聚合得到含有AIE单元的可降解红外二区荧光聚合物（P1）。P1分子中含AIE基团，在光激发 (808 nm)下可产生ROS和红外二区（NIR II）荧光；二是支链带有三苯基磷正电荷的聚合物P2, 其能够靶向肿瘤细胞器线粒体。三是主链含有缩硫酮单元，且端基为马来酰亚胺的含羧酸的聚合物P3，其特点是在ROS存在下可以缩硫酮结构被破坏，高分子迅速降解。随后，由于亲疏水结构的聚合物有着自组装的属性，该团队利用上述的聚合物制备出了一系列纳米粒子。第一，利用含AIE光动力基团的P1自组装得到NP1 (可产生ROS，不带电荷)。第二，利用P1和 P2共组装得到带正电的纳米粒子NP2 (可产生ROS，带正电，线粒体靶向)。第三，在带正电的NP2表面引入带负电的聚合物P3，可得到核壳型纳米粒子NP3 (可产生ROS，线粒体靶向，带负电的核壳纳米粒子)。最后，将NP3进一步和靶向基团SH-RGD通过加成反应，得到具有级联靶向能力的最终纳米粒子NP4 (可产生ROS，线粒体靶向和核靶向，带负电的核壳纳米粒子)。NP4可在红外光照射下，产生ROS，导致P2高分子降解，诱发纳米粒子壳层解离，进而造成PEG脱落，最终裸露出带正电荷的NP2。为验证纳米粒子的生物效应，他们构建了三阴性乳腺癌4T1细胞的原位肿瘤模型。通过尾静脉注射到小老鼠体内的NP4经过血液循环，靶向蓄集在肿瘤部位。肿瘤部位的NP4在808 nm激光激发下产生ROS，从而使得NP4表面的PEG脱落，变成纳米粒子NP2, 实现电荷反转。NP2可进一步深层次穿透肿瘤组织，靶向到肿瘤细胞内的线粒体。在持续光照下，NP2在线粒体内产生大量ROS，实现癌细胞杀伤。与此同时，癌细胞释放的DAMPs诱导DC细胞成熟，成熟的DC细胞将抗原呈递给T细胞，从而诱导CD8+T细胞分化，激活适应性免疫，进而实现光动力联合机体免疫的联合治疗(Scheme 1b)。总之，这项工作为ICD和癌症免疫治疗领域提供了新的思路和材料，对肿瘤红外二区荧光成像的同时实现影像引导下的肿瘤光动力治疗提供了新思路。

Scheme 1.通过红外光控实现级联双靶向 (DCT) 的纳米粒子以最大化光动力和免疫治疗效应。

  以上研究成果近期发表在Nano Today期刊上。上述研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重大专项等项目的支持。

  原文链接：NIR-light triggered dual-cascade targeting core-shell nanoparticles enhanced photodynamic therapy and immunotherapy

  https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101288

肖海华研究员简介

  中国科学院化学研究所肖海华研究员2012年毕业于中科院长春应化所，师从景遐斌研究员、陈学思院士。近10年来，肖海华研究员立足生物医用高分子，聚焦金属铂类药，系统性地从事铂类药物的高分子新剂型研发及它与药物、基因等进行联合的载药体系的开发和临床转化研究。课题组围绕三大策略，即跨越铂类药物进入细胞的生物屏障、解除细胞对铂药的解毒机制、抑制细胞对铂形成的DNA加合物进行修复，来构建高分子铂类药物的纳米递送体系，以期降低铂类药物的毒副作用、增加疗效、抑制临床耐药的发生。新冠疫情发生后，生物安全已经纳入到我国国家体系，被提升到国家安全高度，成为了我国国家安全的十六个组成部分之一。肖海华研究员课题组提出了“生物安全材料”的概念，主张开发新材料、产品和相关装备，来应对来自生物安全各分支领域如人类重大新发突发传染病、动植物疫情、微生物耐药、个人防护装备、生物遗传资源和人类遗传资源的保藏、外来生物入侵等方面的生物安全威胁和危险因子。迄今为止，肖海华研究员已共发表>90篇学术论文，以第一/通讯作者在Nat. Biomed. Eng.、Prog. Polym. Sci.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Nano Lett.、ACS Nano、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.、Biomaterials、Nano Today等期刊上发表>40篇论文；申请中国专利12项，获授权中国专利7项，美国专利2项；已荣获湖北省科技进步一等奖（2019年，排名：3/14）、吉林省自然科学二等奖（2015年，排名：3/5）、中美纳米医学与纳米生物技术学会未来科学家奖（2017年）；应邀担任中华预防医学会生物资源管理与利用分会青年委员会副主任委员，中国生物医学工程协会纳米医学与工程协会青年委员，中国医药生物技术协会造影技术分会青年委员。