癌症是目前世界上造成人类死亡的主要原因之一，当前化疗依然是癌症治疗的主要方法。传统的单药化疗选择性差、效率低，对正常细胞也会造成损伤，而且会造成细胞的耐药性。为了克服上述缺点，多药化疗的手段经常被采用。常规的多药化疗仅涉及多种游离药物，由于这些游离药物给药时间不同，具有交叉耐药性和毒性，细胞摄取量降低，外排增加，因此也会导致治疗失败。因此，在选择多药化疗时，应该采用针对不同的机制起作用的药物，这样可以降低总的耐药性并根除肿瘤。近来，大家集中于研究肿瘤细胞特异性表达的生长因子通路和肿瘤细胞DNA损伤信号通路之间的关系，这样可以筛选出以不同机制抗肿瘤的两种药物-即表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物联用，以达到更好的治疗效果，同时减小副作用。作为最早研究的生长因子之一，表皮生长因子（EGF）可以与细胞表面EGF受体（EGFR，具有酪氨酸激酶（TK）活性）结合，促进细胞有丝分裂。许多肿瘤中存在很高的EGFR表达，包括头颈部鳞状细胞癌，神经胶质瘤，结肠癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，肾癌，卵巢癌和膀胱癌，等等。因此，通过靶向EGFR来抑制细胞内TK活性的小分子已被用于抗肿瘤治疗。厄洛替尼（Erl）是一种被FDA批准的EGFR抑制剂。研究发现，用Erl预处理肿瘤细胞可显著协同DNA损伤剂-盐酸阿霉素（Dox）的凋亡反应。这是因为，在大多数细胞中，Dox引起DNA损伤主要通过caspase-9介导的细胞凋亡，并最终激活caspase-3导致细胞死亡。然而，当Erl在Dox至少4个小时之前处理细胞时，caspase-8通路会被激活，并且caspase-8也激活caspase-3，导致更多的细胞凋亡。另外，研究发现，当Erl与Dox的给药时间间隔为6小时时，可以实现最大化的联合化疗的协同效应。但是，不同“游离”药物具有不同的药代动力学参数，这就限制了它们作为体内化疗药物的充分使用。尽管科学家们设计了各种药物递送系统以实现Erl/Dox的协同效应，然而，在这些药物递送体系中，Er1和Dox的释放顺序是不可控制的，或这两种药物的时间间隔控制是不精确的，这显著降低了它们的协同治疗功效。因此，内源性刺激（比如肿瘤微环境的酸性，还原性等）和外源性刺激（温度，光照，磁场等）应该予以考虑，以精确控制释放Erl和Dox，提高针对高EGFR表达的癌症的治疗效果。

  中国科学院长春应用化学研究所张海元研究员课题组设计了基于功能性Au纳米笼的Erl和Dox顺序释放的药物递送体系，以达到与光热治疗的协同治疗。因为Au纳米笼（Au NCs）的多孔壁，中空内腔结构可以用来装载各种药物，而其近红外区可调节的LSPR性质可以使其在对应的波长激发下，将吸收的光转化为热，达到光热治疗或光控制释放药物的效果。作者合成了LSPR位于808 nm的Au纳米笼，在其表面包裹了不同的聚合物壳层，pH响应的聚丙烯酸（pA）壳层和热响应的聚（N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺）（pN）壳层，分别记为pAAu和pNAu。然后，在不同的纳米载体里分别装载不同的药物，Erl和Dox，分别记为pAAu-Erl和pNAu-Dox。对于pAAu，在pH降低时，PAA部分质子化，导致聚合物壳层膨胀松散，释放出Erl。对于pNAu，Au纳米笼被808 nm NIR激光照射后，光会被Au纳米笼吸收并转换为热，使Au纳米笼表面温度升高，使聚合物链收缩，从而暴露出Au纳米笼的孔隙，释放出Dox，达到化疗与光热治疗的联合治疗。当光照结束后，聚合物链恢复到伸展构型，终止释放。作者把pAAu-Erl和pNAu-Dox通过静脉注射同时注入小鼠体内，由于肿瘤区血管渗漏比较严重、血管结构完整性差，纳米粒子可以通过增强的渗透和滞留作用（EPR）富集在肿瘤组织。pAAu-Erl在肿瘤酸性微环境（pH=5.5）条件下释放出Erl。在6小时后，利用NIR光照射肿瘤组织，则可以释放Dox。同时，为了验证Erl对EGFR的特异性，作者在不同的肿瘤细胞细胞中评估Erl和Dox的协同效应：具有高EGFR表达的人鳞状癌细胞（A431细胞）和低EGFR表达的人乳腺癌细胞（MCF-7细胞）。结果表明，与单独的Erl或Dox治疗或两种游离药物的组合相比，本文设计的这种方法对MCF-7和A431肿瘤细胞均具有很强的杀伤，而且对A431细胞的杀伤比MCF-7细胞更强，这意味着高EGFR表达可能导致细胞对Dox的敏感性增加，最终导致更严重的细胞死亡。

  该设计能够实现独立地控制释放两种药物，可以精确的控制两种药物之间的时间间隔，并与光热治疗联合使用，实现化学光疗法的最优化。同时，也为联合治疗提供了一种新策略。

  以上成果发表在Biomaterials (Biomaterials 2019)上。中国科学院长春应用化学研究所在读博士生冯艳林为该论文的第一作者。这项工作主要得到了国家自然科学基金（21703232,21573216,21777152和21703016），中国科学院百人计划，吉林省科技发展计划（20160101304JC和20180520145JH），以及吉林省教育委员会“十三五”技术研究基金（JJKH20170543KJ）的资助。

  论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119327