研究背景：生物大分子透皮给药的领域瓶颈与临床需求

  生物大分子（蛋白质、多肽类药物等）的经皮给药系统，因能规避口服给药的首过效应、提升患者依从性、减少注射相关并发症等优势，成为递药系统研究的核心方向之一。然而，皮肤的屏障功能构成关键制约——一方面，10-15 μm厚的角质层由角质细胞与高度有序排列的脂质（含15%带负电脂肪酸）构成“砖墙结构”；另一方面，活性表皮层细胞间存在紧密连接，这两大结构共同导致生物大分子难以渗透皮肤。

  尽管以胰岛素为代表的生物大分子无创透皮给药已历经数十年探索（如脂质体、纳米粒等载体），却始终未能实现临床转化。因此，开发适配皮肤生理特征、兼具高效渗透与生物安全性的载体系统，是破解生物大分子透皮难题的关键。

研究突破：皮肤渗透性高分子OP的设计与透皮机制

  针对这一领域痛点，近日一项发表于《Nature》期刊的研究“A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery”提出了颠覆性的解决方案。该研究首次报道了一种皮肤渗透性高分子——聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（OP），成功实现胰岛素无创透皮给药，其胰岛素键合物（OP-I）在糖尿病动物模型中，展现出与皮下注射胰岛素相当的降糖疗效。韦秋雨博士、何至博士、李梓凡博士生、周珠贤教授为共同第一作者，申有青教授，周如鸿教授，陈荣军教授及相佳佳研究员为共同通讯作者。

图1. OP-I在皮肤角质层扩散的分子动力学模拟

  该研究的核心创新，在于构建了“皮肤生理pH梯度适配的智能递药机制”，具体分为三阶段：

1. 皮肤表面的靶向富集（pH≈5，弱酸性环境）

  OP含有可质子化的三级胺氧化物基团，在皮肤表面（皮脂膜及角质层表层）弱酸性条件下发生质子化，使OP带正电。通过静电相互作用，OP与角质层细胞间隙带负电的脂肪酸紧密结合，形成局部高浓度药物储库，为后续渗透提供浓度梯度。

2. 表皮层的高效渗透（pH≈7，中性环境）

  随渗透深度增加，角质层内侧至活性表皮层的pH升至中性，OP发生去质子化转变为电中性且非常亲水的聚两性离子，与角质层脂质的静电相互作用大大减弱（图1），可自由通过角质细胞间隙，区别于传统化学促渗剂的屏障破坏机制。

3. 深层皮肤的跳跃递送

  在活性表皮层及真皮层，OP-I不会被细胞摄取，而是沿细胞膜表面发生“跳跃式移动（hopping）”，有效避开了细胞内酶的降解，快速渗透皮肤，最终经真皮层淋巴管进入体循环，实现全身递送。

  为系统验证该透皮给药技术的有效性与安全性，研究团队在两种糖尿病模型动物中开展评估（图2）。OP-I可高效靶向肝脏、脂肪、肌肉等血糖调控关键组织，这为其强效降糖效应提供了明确机制支撑。具体而言，对STZ诱导的糖尿病小鼠经皮给予116 U/kg OP-I，血糖在1 h内即可快速降至正常范围，降糖效果与皮下注射胰岛素相当，药效持续时间延长至12 h以上且无低血糖风险；针对皮肤结构更接近人类的糖尿病迷你猪，仅需29 U/kg的经皮给药剂量，即可实现血糖正常化。持续给药后，动物皮肤角质层结构完整、细胞间隙无扩张，也没有出现炎症、细胞凋亡等副作用，证明该技术的安全性。

图2. OP-I经皮给药后的降糖效果

总结：不止胰岛素，开启生物大分子透皮新时代

  对糖尿病患者而言，“告别针头”不再是奢望。随着该技术持续推进临床研究，未来可能只需通过皮肤涂药便可实现血糖平稳控制，显著提升治疗便利性与依从性。目前，该体系已成功拓展至利拉鲁肽、司美格鲁肽、治疗性蛋白、单克隆抗体及siRNA等多类生物大分子，证实其具有普适性，为生物大分子无损透皮给药开辟全新研究方向。相关技术已转让企业并推进临床转化，若转化成功，不仅将重构生物大分子给药体系，更能为糖尿病、类风湿关节炎等需长期注射的慢性疾病提供创新治疗方案，生物大分子无损透皮给药的蓝图正在被逐步绘制。

  原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09729-x