西南交大周绍兵/侯建文团队《Nat. Commun.》：“一箭三雕”- 具有防复发、抑转移、促愈合功能的自产氧纳米复合水凝胶

2024-02-02 来源：高分子科技

黑色素瘤是一种致死率和转移率极高的恶性肿瘤，目前临床上最常见的治疗方法是手术切除。然而，手术并不能保证全部的肿瘤组织被切除干净，边缘残留的肿瘤细胞容易引起原位复发。此外，术后部位的乏氧环境会促进残留的肿瘤发生远端转移，并使伤口一直处于炎症状态阻碍其愈合，严重威胁患者的生命安全和术后生存质量。为了降低残留肿瘤转移复发的风险和促进术后创面的快速愈合，临床上多采用放/化疗和高压氧作为辅助治疗手段。然而，这些方法的治疗效果并不理想且均存在一定的毒副作用。因此，亟需发展新型的术后辅助治疗手段以提高患者的治愈率和恢复质量。

针对上述问题，西南交通大学周绍兵-侯建文研究团队构建了一种同时携载HIL@Z纳米药物和聚球藻PCC 7942的喷雾型自产氧水凝胶（HIL@Z/P/H），用于抑制黑色素瘤术后转移复发并促进伤口快速愈合（图1）。HIL@Z/P/H具备以下特征：（1）聚球藻PCC 7942在635 nm红光照射下通过光合作用产生的氧气（O₂）扩散进入肿瘤细胞，改善乏氧环境并下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）水平，有效抑制肿瘤细胞的远端转移。（2）HIL@Z纳米药物通过靶向作用进入肿瘤细胞，随后响应酸性环境解体释放光敏剂吲哚菁绿（ICG）和NO供体L-精氨酸（L-Arg），两者在808 nm近红外激光照射下通过光动力引发的级联反应产生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和活性氮（RNS）等氧化物种含量，并且NO通过加速谷胱甘肽（GSH）代谢降低细胞内还原物种的水平，从而有效破坏肿瘤细胞的氧化还原稳态，实现对其高效杀灭防止原位复发。（3）聚球藻PCC 7942光合作用产生的O₂和分泌的胞外囊泡共同上调血管内皮生长因子（VEGF）水平，有效促进创面处新生血管的生成和术后伤口的快速愈合。活体实验结果表明，HIL@Z/P/H对于黑色素瘤术后模型具有优异的防转移复发和促伤口愈合的治疗效果。

图1. HIL@Z/P对于黑色素瘤术后的防复发转移和促伤口愈合示意图

当喷洒在皮肤癌术后部位后HIL@Z/P能够快速交联（5秒）成胶，实现HIL@ZIF-8纳米药物和聚球藻PCC 7942的均匀包覆。此外，水凝胶的多孔通道有利于养分和气体的传输，可以为蓝藻提供理想的生存介质支持其长期存活实现持久光合产氧。HIL@Z/P/H在储存15天后的光合产氧性能没有明显变化，呈现出优异的光合产氧稳定性（图2）。

图2. HIL@Z/P/H的形貌结构及产氧性能

随后，该团队建立了B16F10荷瘤C57BL/6黑鼠的术后模型用于考察HIL@Z/P/H对残余肿瘤复发转移的抑制作用（图3）。通过照片记录不同处理后小鼠的肿瘤大小，证明HIL@Z/P/H+Red+NIR处理显著抑制了残留肿瘤的原位复发和远端转移。相比于其它组，HIL@Z/P/H+Red+NIR治疗组的小鼠在42天后的生存率高达80%。

图3. HIL@Z/P/H对术后肿瘤的防转移复发疗效

为进一步评价HIL@Z/P/H对术后伤口的促愈合作用，该团队在C57BL/6小鼠背部建立了圆形全层皮肤缺损（平均直径8 mm）模型（图4）。相比于其它组，HIL@Z/P/H+Red组的伤口在第12天几乎完全愈合（伤口闭合率高达98.9%），并且该组小鼠皮肤组织充满了规则毛细血管网络结构。所有这些结果表明，HIL@Z/P/H对于血管生成和伤口愈合具有良好的促进作用。

图4. HIL@Z/P/H的促伤口愈合性能

总之，本工作设计制备了一种具有自产氧生物活性的纳米复合水凝胶，利用蓝藻的光合产氧性能持久可控的提供O₂，用于抑制皮肤癌术后的转移复发并促进伤口快速愈合。该工作为开发兼具肿瘤治疗和组织修复功能的活性生物材料提供了新的研究思路。

该研究成果近期以“In-situ-sprayed therapeutic hydrogel for oxygen-actuated Janus regulation of postsurgical tumor recurrence/metastasis and wound healing”为题发表在Nature Communications (2024, 15, 814)上。西南交通大学医学院（生物医学工程研究院）博士研究生陈水玲为论文第一作者，侯建文研究员和周绍兵教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、四川省科技计划项目以及西南交通大学医工结合专项项目的支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45072-x

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（责任编辑：xu）

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