皮肤全层缺损和肿瘤细胞的凋亡抵抗是黑色素瘤术后复发的核心诱因。然而，目前的术后辅助策略通常针对单一因素，忽略了患者个体差异驱动下，肿瘤残留、伤口修复和免疫调控之间的复杂病理交互，且缺乏对术后微环境动态演变的时空调控，这使得难以推动“恶性循环→良性循环”的病理逆转，导致精准干预成为难题，错失最佳治疗窗。

  鉴于上述问题，西北大学范代娣教授、惠俊峰教授和花秀夫教授团队提出“稀土激活多酶活性的解缠型水凝胶：通过构建黑色素瘤术后治疗闭环以逆转病理恶性循环”的创新策略。

  该工作通过有机模板法将镧系元素铕共掺杂在铜基生物活性玻璃中，随后外延生长对乙酰氨基酚（APAP），再将获得的颗粒封装在席夫碱键化学交联的解缠型氨基化明胶（Gela-Amino）基水凝胶支架中。该水凝胶的双敏机制，可在内源酸性环境/外源近红外（NIR）刺激下时空触发肿瘤细胞凋亡/铁死亡/铜死亡混合型死亡模式、同步介导免疫微环境重塑与促进组织修复，有效破解术后复杂病理管理交互困难的核心挑战。

  2026年1月8日，该工作以“Disentangled Hydrogel with Rare Earth-Activated Multi-Enzymatic Activity Reverses the Pathological Vicious Cycle by Establishing a Closed-Loop for Postoperative Melanoma Treatment”为题发表在《?Advanced Functional Materials?》上。文章第一作者为西北大学化工学院姚嘉玲博士。该研究得到国家自然科学基金委的支持。

创新点

  该研究对水凝胶（M_3%Cu/3%Eu@A GOC）的解缠温度进行精准调控，将温度锁定至轻度光热的理想治疗窗（约45℃）。此温度下，M_3%Cu/3%Eu@A GOC在NIR照射后发生解缠行为，实现水凝胶三维形态的重构，二次重塑和填充深层组织，同时实现M_3%Cu/3%Eu@A在肿瘤复发期和伤口感染阶段的主动/被动扩散。精心设计的M_3%Cu/3%Eu@A在NIR刺激下，具有增强的“电子能级传递”效应，显著提升多酶活性，达到了供氧、产生羟基自由基（·OH）和消耗谷胱甘肽（GSH）的级联反应链。其中，无毒前药APAP经肿瘤的内源性酪氨酸酶与体系供给的O₂生物激活为毒性醌代谢物，同时加剧GSH耗竭和ROS扩增，诱导并放大铜死亡/铁死亡/光热协同的混合细胞死亡模式，显著强化对耐药性黑色素瘤的杀伤作用。在愈合阶段，M_3%Cu/3%Eu@A GOC终止毒性作用模式，调节巨噬细胞表型，释放利于表皮重建的功能性金属离子。这一级联事件精准串联肿瘤切除后的全病程，建立了内源性信号与外源性NIR协同调控的治疗性良性循环。

图. 多维增强型主动/被动交互纳米复合水凝胶系统实现恶性黑色素瘤术后治疗的潜在机制示意图。

图文解读

图1. M_3%Cu/3%Eu@A的制备和基础表征（A）M_3%Cu/3%Eu@A的合成过程示意图。（B）和（C）M_3%Cu/3%Eu和M_3%Cu/3%Eu@A的SEM和TEM图像。（D）M_3%Cu/3%Eu@A的元素映射图像。（E）和（F）M_3%Cu/3%Eu和M_3%Cu/3%Eu@A的粒径分布图和Zeta电位。（G）M_3%Cu/3%Eu和M_3%Cu/3%Eu@A的FTIR。（H）M_3%Cu/3%Eu和M_3%Cu/3%Eu@A的XRD图谱。（I）M_3%Cu/3%Eu和M_3%Cu/3%Eu@A的XPS全谱。（J）M_3%Cu/3%Eu@A中Cu2p的精细谱图。

图2.（A）M_3%Cu/3%Eu@A的酶样级联示意图。（B）M_3%Cu/3%Eu@A类过氧化物酶（POD）活性。（C）M_3%Cu/3%Eu@A 浓度对?OH生成效率的影响。（D）不同pH条件下M_3%Cu/3%Eu@A的电子自旋共振（ESR）波谱图。（E）?OH初始生成速率与H₂O₂浓度的米氏动力学曲线及对应数据。（F）Lineweaver–Burk双倒数图。（G）纳米颗粒的GPx活性。（H）M_3%Cu/3%Eu的GPx活性随时间的变化曲线。（I）M_3%Cu/3%Eu@A的GPx活性随时间的变化曲线。（J）M_3%Cu/3%Eu@A的O₂生成量。（K）M_3%Cu/3%Eu@A的浓度依赖性O₂生成量。（L）M_5%Cu与M_3%Cu/3%Eu的CAT活性催化过程自由能图。（M）M_3%Cu/3%Eu的CAT活性反应步骤示意图。（N）M_5%Cu与M_3%Cu/3%Eu的POD活性催化过程自由能图。（O）M_3%Cu/3%Eu的POD活性反应步骤示意图。（P）M_5%Cu与M_3%Cu/3%Eu的态密度（DOS）图。

图3. 水凝胶的制备和表征（A）M_3%Cu/3%Eu@A GOC的合成过程示意图。（B）Gela-Amino和OHA的合成示意图。（C）不同原料的FTIR光谱。（D）不同原料和水凝胶的FTIR光谱。（E）GOC和M_3%Cu/3%Eu@A GOC水凝胶的SEM图。（F）在25至50℃之间，GOC和M_3%Cu/3%Eu@A GOC的相变温度扫描。（G）M_3%Cu/3%Eu@A GOC水凝胶受NIR驱动的形态转变。（H）描述M_3%Cu/3%Eu@A GOC水凝胶受温度控制解缠的示意图。

图4 （A）不同处理条件下B16F10细胞的[Ru(dpp)₃]Cl₂染色结果和（B）对应阳性区域的定量分析结果。（C）不同处理条件下B16F10细胞的DCFH?DA染色结果和（D）对应阳性区域的定量分析结果。（E）不同处理条件下B16F10细胞的C11?BODIPY染色结果和（F）对应阳性区域的定量分析结果。（G）不同处理条件下B16F10细胞的线粒体膜电位变化情况和（H）对应阳性区域的定量分析结果。（I）对照组与M_3%Cu/3%Eu@A GOC+NIR组间差异表达基因（DEGs）火山图。（J）京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析图。（K）对照组与M_3%Cu/3%Eu@A GOC+NIR组间差异表达基因（DEGs）的基因集富集分析（GSEA）结果。（L）关键差异表达基因（DEGs）热图。

图5 （A）治疗流程示意图。（B）体内光热治疗的热成像图。（C）光热治疗后的温度变化曲线。（D）各组实验动物的体质量变化曲线。（E）第14天剥离肿瘤组织的实物图。（F）各组第14天的肿瘤质量统计结果。（G）CD8?T细胞与CD4?T细胞的流式细胞术分析结果。（H）CD8?T细胞中程序性死亡受体1（PD-1）表达水平的流式细胞术分析结果。（I）CD80?CD86?双阳性细胞占比。（J）CD8?T细胞的定量分析结果。（K）CD4?T细胞的定量分析结果。（L）PD-1表达水平的定量分析结果。（M）CD80?CD86?细胞的定量分析结果。

研究总结

  本研究构建了一种多维增强型多酶活性水凝胶体系（M_3%Cu/3%Eu@A GOC）。研究证实，在近红外光（NIR）照射下，本研究构建的水凝胶会发生解缠与构象变化，不仅可实现对深层不规则伤口的二次适应性填充，还能在复发/感染阶段实现药物的主动/被动扩散。在精心设计的M_3%Cu/3%Eu@A纳米体系中，还原性金属离子呈现出独特的价态转变。近红外光照射可促进该纳米体系中“电子能级转移”效应的发生，进而增强其多酶活性，包括过氧化物酶（POD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）及过氧化氢酶（CAT）的模拟活性。此外，无毒前药对乙酰氨基酚（APAP）可通过肿瘤内源性酪氨酸酶（Tyr）与体系供给的氧气（O?）的协同作用，被生物激活为有毒的醌类代谢物，从而阻止内源性谷胱甘肽（GSH）对铜死亡的抑制作用。这一过程会加剧谷胱甘肽的消耗与活性氧（ROS）的扩增，通过铜死亡、铁死亡与光热效应的协同作用，有效诱导并放大细胞死亡。

  最终，上述级联效应产生了多模态、多层次的治疗效果，精准解决了黑色素瘤切除术后疾病进程中的各类挑战。除了APAP外，其它的无毒前药或诱导剂也可以作为未来与纳米材料的酶学视角联用的候选，以实现更广泛的肿瘤闭环管理。相信，本研究开发的体系不仅是硅基纳米材料功能拓展的典型事例，也为清除耐药性肿瘤和组织修复领域提供了关键借鉴。

  文章链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202531433