氮杂累积烯烃是一类具有高反应活性的亲电性中间体，其独特的电子结构和化学性质使其能够通过进一步串联反应转化为多种含氮有机物，为合成复杂结构的功能分子提供了多样化的反应路径，在有机合成和高分子合成领域均具有重要的研究价值。大连理工大学郑楠课题组近期基于氮杂累积烯烃中间体的原位构建及聚合转化开展了系统性研究，提出了铜催化活化以炔丙基碳酸酯为代表的C3前体，串联与叠氮试剂的环加成、脱氮气重排等过程原位构建氮杂联三烯的策略，并进一步实现了中间体在构建以及转化中的区域、立体选择性调控，多样性导向地制备了多种结构丰富的聚合物。
近日，郑楠课题组报道了一种通过活化1,3-共轭烯炔类C5前体（炔基烯丙酯）构建乙烯基氮杂累积三烯中间体的策略，高效合成了具有优异全E-选择性的(E, E, E)-二烯基磺酰脒聚合物。
2025年10月30日，在Nat. Commun 期刊上发表了题为“Vinyl-aza-[3]cumulene intermediates induced polymerization for accessing E-dienyl poly(sulfonylamidines) towards pH-responsive drug delivery”的研究论文（Nat. Commun. 2025, 16, 9588）。大连理工大学宋汪泽课题组参与了此项工作，并基于此工作提出通过调控1,3-共轭烯炔类C5前体的ε-位远程消除过程进一步实现对产物的立体选择性控制，高选择性制备了(E, Z, E)-二烯基磺酰脒结构（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.5c04129）。
图1. 研究背景与实验设计
受铜催化的炔基烯丙酯的远程消除和选择性取代反应的启发，通过分子编辑策略使用氮取代铜，可以将乙烯基亚丙二烯基铜中间体很好地转化为乙烯基氮杂累积三烯中间体，从而实现了炔基烯丙酯的α-位亲核反应，以高产率和高选择性得到具有优异全E-选择性的(E, E, E)-二烯基磺酰脒。基于这种炔基烯丙基酯、磺酰基叠氮和胺的多组分反应（MCR）的结果，课题组开发出新型多组分聚合反应（MCP），顺利将炔基烯丙酯直接转化为含有明确立体构型的E-二烯基侧链的聚（二烯基-N-磺酰脒），分子量（Mn）高达26700 g/mol的。此外，聚（二烯基-N-磺酰基脒）通常表现出良好的溶解性、热稳定性、化学稳定性，和化学可降解性。所有聚合物都能在水中自组装成带负电荷的纳米颗粒（NPs），而聚合物P1的zeta电位结果显示聚（二烯基-N-磺酰基脒）展现出两性离子性质，并且其电位随pH值的升高而显著降低。基于这些独特的性质，这些聚合物可用于包载阿霉素（DOX）等药物，得到具有优异载药量（loading 45.1%）的DOX-NPs。DOX-NPs的体外释放实验表明其具有显著的pH响应特性。
首先选取炔基烯丙基五氟苯酯、N-甲基苯胺和对甲苯磺酰叠氮（TsN?）作为小分子模板反应底物，经过对反应条件的优化确定小分子模板反应的条件：CuBr为催化剂，DIPEA为碱，MeCN为溶剂室温下反应4小时，能够以90%的产率，E:Z > 95:5的立体选择性得到(E, E, E)-二烯基磺酰脒产物3a，且无其他区域异构体或立体异构体产生。通过二维核磁共振氢谱确定产物3a中烯烃部分的立体化学构型，此外，通过X射线单晶衍射也证实3b的烯烃构型为全反式结构。（图2）
该反应可能的机理如下：一价铜催化剂首先与末端炔烃1b发生反应生成π-配合物中间体int-1，在DIPEA作用下发生去质子化，转化为炔铜中间体int-2。int-2上的五氟苯酯迅速离去实现ε-位的远程消除，形成关键的乙烯基亚丙二烯基铜中间体int-3，同时存在互变异构体int-4和int-5，它们与TsN?反应形成中间体int-6或int-7。随后发生开环重排，得到关键的乙烯基氮杂累积三烯Ⅰ中间体。由于空间位阻等因素，理论计算（DFT）结果表明E-构型产物的过渡态能垒比Z-构型低4.5 kcal/mol。因此，Ⅰ可被亲核试剂立体选择性捕获，得到(E, E, E)-二烯基磺酰脒产物。
图2. 小分子模板反应与反应机理
在模板反应基础上，通过使用双叠氮与双胺单体，将高活性的乙烯基-氮杂累积三烯用于多组分聚合反应构建带有反式二烯基侧链的聚磺酰脒。聚合反应的最优条件为：CHCl3为反应溶剂，炔基烯丙酯、双磺酰基叠氮和双胺的比例为2.5:1:1，单体浓度为0.5 M，催化剂为CuBr，DIPEA做碱，室温反应16小时。
图3. 炔烯丙基酯、双叠氮化物和双胺的多组分聚合反应
为了确定所制备聚合物的化学结构，对P1进行了1H NMR、13C NMR以及MALDI-TOF MS表征。将单体（1a、4a和5a）与P1的氢谱进行比较（图4A），可以观察到在P1中，1a中δ 3.31 ppm处的末端炔烃峰和4a中δ 3.58 ppm处的活泼氢消失，同时出现了烯基质子的新峰（δ 5.96、6.05 ppm），证明发生聚合反应。随着5a转化为P1，叠氮单体苄基质子峰从5.21 ppm移至5.16 ppm。通过对比单体与P1的碳谱（图4B），可以观察到在P1的碳谱中既找不到1a的末端炔烃碳峰（δ 79.0、82.0 ppm），也找不到与离去基团相关的特征峰（δ 82.7、157.7 ppm）。在P1中，大约δ 24.7-65.2 ppm处可以观察到来自单体4a和5a的酯基和烷基碳的信号，同时在δ 165.4 ppm处出现了一个新的C=N键峰。上述证据表明三种单体1a/4a/5a成功参与了MCP反应。此外，在MALDI-TOF图上观察到一系列间隔为1165.6 Da的离子峰，这与聚合物P1重复单元的理论分子量一致（图4C）。
图4. 聚合物的结构表征
为了进一步丰富聚合物种类，对炔基烯丙酯、双胺、双醇/酚和双叠氮化物等各类单体进行筛选（图5）。除了模型聚合物P1之外，炔基烯丙酯的R1位置可以兼容吸电子或给电子芳基以及萘基等，以81-94%的产率得到数均分子量（Mn）为19100-21100 g/mol的聚二烯基脒P2-P4。由于P5的溶解性较差，降低单体浓度为0.1 M时，以94%的产率得到Mn为14200 g/mol的P5。对于双胺单体，使用具有较短烷基链的二芳基胺时，以85-92%的产率得到产物P6和P7，且Mn为22800-26700 g/mol。然而，当使用二烷基胺时，P8的产率和Mn明显降低。对于双叠氮单体，当使用芳基醚连接的双磺酰叠氮时，P9-P11的Mn和产率均有所降低。值得注意的是，当使用双伯胺作为单体时，能够通过MCP反应得到具有N-H基团的聚磺酰脒P12，产率为70%，分子量为16400 g/mol。当使用双醇或双酚代替双胺时，均能使MCP反应顺利进行，得到聚亚胺酸酯P13-P14。然而，所得亚胺酸酯类聚合物在其主链的烯烃结构中存在较低的E/Z选择性。
图5. 合成的聚合物库
为了验证聚合物的热稳定性，对代表性的聚合物（P1、P2、P9和P10）进行了热重分析（TGA）测试。所有测试的聚合物都具有较高的分解温度（Td5%为258.8-273.9 °C），表明其具有良好的热稳定性（图 6A）。差示扫描量热法（DSC）分析显示，P1-P2和P9-P10的玻璃化转变温度（Tg）在56.2至96.8 °C之间（图 6B）。由于存在刚性主链，P9的Tg最高。相比之下，带有醚基链的P10和带有酯基链的P1的Tg有所降低。通过比较P1和P2，可以清楚地看到，聚合物中含有更多的芳环会导致Tg显著升高。
为了进一步研究该聚合物的化学稳定性，在不同的化学环境（包括 HCl、K2CO3和H2O2）中对P1进行了稳定性验证实验（图6C）。P1在酸性或氧化条件下通常保持稳定，然而，聚合物会在65 ℃的DMSO/MeOH（1:1）的碱性条件下会发生降解，可能由于磺酰脒基团的水解反应实现（图6D）。36小时后，GPC难以检测出聚合物信号，并通过柱层析分离得到二烯酰胺类小分子产物。
图6. 聚合物的热稳定性和化学稳定性
具有二烯基-N-磺酰脒结构的聚合物有典型的两性离子特征。如图7A所示，在DMSO/H2O = 1:9的中性pH条件下，所有聚合物都带有负电荷，这主要是由于N-磺酰脒与OH?之间形成了氢键，以及磺酰脒自身的酸性所决定的。所有聚合物都能在水溶液中自组装成纳米颗粒，通过动态光散射（DLS）测定其粒径为75.6-156.2 nm。经过甲醇或三氟乙酸（TFA）处理后，观察到P1的zeta电位有所升高（图 7B）。在14.9 ppm TFA条件下，P1的zeta 电位升高至-2.3 mV（图 7B）。这表明聚合物纳米颗粒与OH-之间存在氢键相互作用。在pH = 4时，P1的zeta电位趋近于0，呈现出两性离子特性（图 7C）。此外，P1的负电位随着pH的升高而显著降低，在pH = 11.9时，zeta电位达到-75.2 mV（图 7C）。这是由于在碱存在的情况下，聚（二烯基磺酰脒）中的磺酰脒结构转变为带负电荷的磺酰胺。通过检测氢谱中6.4-6.6 ppm处的烯烃氢信号明确证实了这一点（图 7D，右）。进一步提高pH值，zeta 电位不再降低，并且观察到有沉淀产生，这可能是由聚合物水解引起的。
随后，利用带负电荷的P1通过静电作用和疏水作用对阳离子药物进行包封。选择阿霉素（DOX）作为模型疏水药物，它有带正电荷的基团（伯胺基团），可与P1上的负电荷相互作用。通过DOX与P1共沉淀制备了负载DOX的纳米颗粒（DOX-NPs），DOX-NPs的尺寸增大至197.2 nm。如图7E 所示，DOX-NPs 显示出高药物负载量（DLC，15.5 - 45.1%）和高药物负载效率（DLE，90.2-92.7%）。P1的药物负载性能在很大程度上由于聚合物与药物分子的静电相互作用，这种相互作用可以稳定聚合物-药物复合物，消除药物聚集，从而实现聚合物的高药物负载率。
P1在弱酸酸性条件下可以发生电位翻转（图 7C），由于静电作用减弱，这可能导致药物纳米颗粒解离以实现药物释放。如图7F所示，测试DOX-NPs-1在不同pH条件下的药物释放情况，所有纳米颗粒在最初2小时内都出现了明显的爆发释放现象。值得注意的是，pH值对DOX从DOX-NPs-1中的释放速率有显著影响。在72小时内，pH 5.0和pH 6.0条件下，超过80%的DOX从DOX-NPs-1中释放出来，而在相同时间内，在pH 7.4和pH 8.0条件下，分别只有33%和21%的DOX释放出来，这表明DOX的释放具有pH敏感性。这一结果可能因为在低pH环境下脒基被质子化，DOX与聚合物之间的静电相互作用减弱，以及在酸性pH环境下DOX亲水性增加也会加速其释放。
图7. 聚合自组装和载药研究
综上所述，本研究报道了一种新型乙烯基氮杂累积三烯中间体的构建方法，并将其应用于多组分聚合，得到具有(E, E, E)-立体选择性的聚（二烯基-N-磺酰脒）。通过铜催化炔基烯丙酯的远程消除以及与叠氮化物的串联环加成脱氮气反应是原位生成乙烯基氮杂累积三烯中间体的关键步骤。得到的聚二烯基脒不仅具有良好的热稳定性和化学稳定性，还能完全水解为二烯基酰胺以实现聚合物降解。此外，该聚合物在中性pH下带有负电位，在pH = 4时发生电位翻转，能在水中自组装成两性离子纳米颗粒。聚合物可以通过静电作用和疏水作用负载阿霉素制备了阿霉素纳米粒（DOX-NPs），具有优异的药物包封性能。体外释放实验表明，DOX-NPs具有优异的pH响应性，在pH = 5-6条件下，72小时内可释放超过80%的DOX。因此，该论文提出了高区域选择性和立体选择性合成聚脒的新方法，实现了含脒类结构的聚合物材料库的结构和功能多样性。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65320-y
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