纳米酶已彰显出模拟天然酶和酶复合物的多重潜能，在恶性肿瘤、感染、炎症性疾病等多种急慢性疾病的诊疗领域展示出应用前景。与天然蛋白酶相比，纳米酶具有稳定性高、成本低和催化性能多样化等特征与优势。其中，单原子纳米酶具有明确的金属-配体配位活性中心、可调控的电学和几何结构特性，在模拟天然金属蛋白酶中金属-氨基酸配位结构方面具有独具优势。然而，要模拟天然蛋白酶中金属-氨基酸活性位点的结构和活性，特别是在模拟一些结构复杂的异核金属酶时，仍面临重大挑战。

  近日，中国科学院北京纳米能源与系统研究所李琳琳团队构建了一种具有动态活性位点的Ga/Zn双原子纳米酶（Ga/Zn-NC），通过Zn-Ga协同作用提升催化活性，引发细胞氧化损伤，并且催化后释放的Ga³⁺发挥“伪铁”功能，进一步增强细胞铁死亡，实现了对多种肿瘤细胞的高效杀伤。

  相关工作以“Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy”为题发表在近期J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是中国科学院北京纳米能源与系统研究所的博士生钟颂婧，通讯作者为李琳琳研究员，共同作者还有清华大学的王定胜教授。

  Ga/Zn双原子纳米酶兼具类过氧化物酶（POD）和谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）的特性，可实现协同催化。实验和理论模拟研究证实，Ga-Zn金属键的形成有利于加速电子转移，降低反应能垒，进而提高了催化性能。在肿瘤微环境中，Ga/Zn-NC 的催化作用诱发细胞氧化损伤，使乳腺癌细胞对铁死亡更加敏感。同时，具有“伪铁”活性的Ga/Zn-NC释放的镓离子破坏肿瘤细胞的铁代谢，与酶的催化活性协同，级联放大细胞的铁死亡和凋亡通路，取得了显著的抗肿瘤效果。

图 Ga/Zn双原子纳米酶和肿瘤细胞杀伤机制示意图。

研究亮点

1.双金属协同，催化效率倍增：在Ga/Zn-NC双单原子纳米酶中，Ga与Zn构架出独特的N₃-Ga-Zn-N₃结构。其中，Ga-Zn金属键能够显著加速电子转移和降低反应能垒，使过氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶活性远超Ga-NC和Zn-NC单原子纳米酶。在肿瘤微环境中，可破坏抗氧化屏障，高效产生活性氧物质，诱导癌细胞发生氧化损伤。

2.“伪铁”效应，扰乱肿瘤铁代谢：镓离子（Ga3?）在性质上与铁离子高度相似，能够竞争性地结合铁代谢蛋白，扰乱癌细胞的铁代谢平衡。Ga/Zn-NC在发挥催化功能后，会在肿瘤细胞内释放Ga离子，发挥“伪铁”性能，破坏铁稳态。这种作用与催化产生的活性氧协同，共同促进癌细胞的铁死亡和凋亡。

3.多重通路，疗效显著提升：Ga/Zn-NC治疗组具备催化产生活性氧 + 消耗抗氧化剂谷胱甘肽 + “伪铁”效应等多种作用，协同激活铁死亡和细胞凋亡，形成“自放大”杀伤效应，在细胞水平和动物水平都显著增强了肿瘤杀伤效率。

图1. Ga/Zn-NC 和结构表征。

图2. Ga/Zn-NC的类POD和GSHOx 催化活性。

图3. DFT 计算Ga/Zn-NC催化途径。

图4. Ga/Zn-NC通过铁死亡和细胞凋亡诱导癌细胞死亡。

图5. Ga/Zn-NC处理后 4T1 乳腺癌细胞的 RNA 反转录组学分析和癌细胞杀伤机制示意图

图6. Ga/Zn-NC治疗的小鼠4T1 乳腺癌。

  总之，该工作为设计异核金属纳米酶开辟了全新途径，预期将推动人工纳米酶的研发进程，并为基于协同催化和代谢调控的肿瘤策略提供解决方案。

  论文信息：

  https://doi.org/10.1021/jacs.5c03804

  Songjing Zhong, Zeyu Zhang, Zhuo Wang, Qinyu Zhao, Wenting Chen, Genglin Chen, Zhuoheng Jiang, Qian Cai, Likun Gong, Yuecheng Lai, Dingsheng Wang, Linlin Li*.

  Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy. J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03804.

  李琳琳课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/lilinlin