暨南大学罗丙红/丁珊团队 AHM：具光热效应和生物活性剂多效联合水凝胶“时序调控”治疗骨肉瘤相关骨缺损

2024-09-10 来源：高分子科技

分阶段治疗骨肉瘤切除术后的骨缺损面临术后及时清除残余的肿瘤细胞和防止细菌感染，随后进行骨修复等多重挑战。近日，暨南大学化学与材料学院罗丙红/丁珊团队构建了一类具有光热效应和生物活性剂多效联合核/壳水凝胶，以期实现早期抗肿瘤、抗菌，后期促骨再生的“时序调控”治疗骨肉瘤相关骨缺损的目的。相关工作以“Multiple-Effect Combined Hydrogels: “Temporal Regulation”Treatment of Osteosarcoma-Associated Bone Defects with Switchable Hyperthermia and Bioactive Agents”为题发表在 Advanced Healthcare Materials。

该团队设计荷载镁铁基层状双氢氧化物（LDH）的液晶水凝胶（LCgel-L）为内核，明胶（GT）和结冷胶（GG）复合温敏水凝胶包载的水滑石/阿霉素（LDOX）为外壳，构建核/壳水凝胶（LCgel-L/gel-LDOX）。治疗早期，利用 LDH 介导的中度热触发外壳水凝胶解离热响应性释放 LDOX，并进一步在肿瘤细胞内靶向释放阿霉素（DOX），基于 DOX 和光热效应（PTT）协同快速清除残余的肿瘤细胞，同时，基于 PTT 效应抑制细菌增殖，降低感染风险。治疗中后期，伴随着外壳的解离，内核液晶水凝胶充分暴露，并基于其液晶织构以及 LDH 介导的温和热和离子效应协同发挥促成骨活性，实现“时序调控”性治疗骨肉瘤相关骨缺损（图 1）。

图1 核/壳水凝胶的设计思路与多重生物活性

该团队利用具有近红外光（NIR）吸收特性的 LDH 负载化疗药物 DOX，制备的 LDOX 复合物具有 pH/NIR 双重响应性药物释放特性，在模拟肿瘤细胞内酸性微环境（pH = 5.0）和 NIR 辐照下，DOX 早期快速释放，以期发挥早期抗肿瘤活性（图 2）。

图2 LDH 和 LDOX 的制备与理化性能

为实现外壳温敏水凝胶的热响应性交联和解离，以及考虑到其作为模型化药物载体的多重应用潜力，系统探究了荷载 LDH 的温敏水凝胶（gel-L）的热响应性能，并通过宏观形态和微观流变性能确定其含有的 GG 和 LDH 的最优含量（图3）。

图3 外壳温敏水凝胶的制备与理性表征

进一步地，通过紫外光固化制备载 LDH 的内核液晶水凝胶，所制备的 LCgel-L 具有类骨有机基质手性向列相液晶织构，PTT 效应产生温和热，且具有光热稳定性、适宜的粘弹性以及体外矿化能力，其具有的这些特性有利于协同发挥促成骨作用（图 4）。

图4 内核液晶水凝胶的制备与理性表征

随后，进一步制备了核/壳水凝胶（LCgel-L/gel-L），该水凝胶在 37 ℃呈形态完整、轮廓清晰的圆柱状形貌，在 50 ℃，其外壳 gel-L 形态坍塌，而内核 LCgel-L 形态保持良好。外壳温敏水凝胶中引入 DOX 后，在 37 ℃，水凝胶的外观完整、形态稳定，而在 50 ℃，其外壳 gel-LDOX 的暗红色清晰轮廓几乎消失，表现出无规形态，表明 DOX 的引入几乎不影响核/壳水凝胶的热响应性高分子网络的交联和解离（图 5）。

图5 核/壳水凝胶的构建与理化性能

体外抗肿瘤实验表明，核/壳水凝胶基于 PTT 和 DOX 的协同作用可有效抑制肿瘤细胞生长，其介导的肿瘤细胞存活率仅为 20.63 ± 0.76%，而肿瘤细胞的凋亡/坏死率高达 85.08 ± 1.03%。另外，免疫荧光染色结果表明，DOX 能被肿瘤细胞有效摄取至细胞核，且细胞摄取存在时间依赖性（图 6）。

图6 核/壳水凝胶的抗肿瘤活性研究

以 E.coli 和 S.aureus 为细菌模型，评估核/壳水凝胶的抑菌活性。实验结果表明，与对照组相比，经 NIR 辐照的核/壳水凝胶基于光热刺激可有效抑制细菌生长和细菌生物膜形成（图 7）。

图7 核/壳水凝胶的体外抗菌评估

体外成骨分化实验表明，内核液晶水凝胶基于独特的液晶织构、引入的 LDH 及其介导的温和热和离子效应可协同上调骨髓间充质干细胞的碱性磷酸酶活性、矿化钙结节水平以及成骨基因（Runx2, CoL-I, OCN）表达，表明其具有优异的促成骨分化活性（图 8）。该研究为“时序调控”性骨肉瘤治疗相关骨修复材料的设计提供了新思路。

图8 内核液晶水凝胶的促成骨分化研究

暨南大学化学与材料学院罗丙红教授和丁珊副教授为论文通讯作者，化学与材料学院 2021 级博士生李琳为论文第一作者。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金面上项目和省科技计划项目等的大力支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202402505

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（责任编辑：xu）

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