线粒体DNA（mtDNA）作为内源性激动剂，由于缺少丰富的组蛋白保护，容易在应激下受损，从而导致mtDNA片段通过多种途径被进一步释放到肿瘤微环境（TME）中，成为激活环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS-STING）通路的关键触发因素。因此，研究设想通过治疗手段加剧mtDNA损伤，促进肿瘤来源的mtDNA释放到TME中介导cGAS-STING信号依赖的免疫激活。

  光动力疗法（PDT）是利用特定波长的光激发光敏剂实现电子跃迁以产生大量的活性氧（ROS），通过共同修饰线粒体靶向基团和光敏剂在两亲性聚乙二醇上，可以精确地在线粒体内实现mtDNA损伤。同时进一步将呋喃结构引入线粒体靶向基团、光敏剂修饰的材料，可联合极具细胞毒性的DNA链间交联(ICLs)策略共同加剧mtDNA损伤。该结构可确保呋喃部分被线粒体靶向PDT产生的ROS原位氧化为活性二羰基结构，进而与mtDNA快速高效地发生化学交联。同时，课题组在前期基于TME响应型锰离子（Mn²⁺）-多酚纳米材料的工作中已证实多酚鳌合递送Mn²⁺可强效显著增强双链DNA（dsDNA）与cGAS的结合活性，敏化cGAS-STING信号通路。因此，将多酚结构引入上述多功能基团修饰的聚合物中有望联合Mn²⁺和mtDNA片段，通过在TME中强效激活cGAS-STING通路的重塑TME，增强抗肿瘤免疫反应。

图1. 金属多酚纳米材料的组成，通过光诱导的氧化损伤与DNA交联损伤的协同效应，促进更多的mtDNA片段从线粒体中释放，以cGAS-STING依赖的方式促进M2型巨噬细胞向M1型的极化并启动抗肿瘤免疫反应。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411498