肿瘤异质性在癌症进展和耐药性方面起着至关重要的作用，是临床治疗癌症的一个重要挑战。由于这种异质性，大型实体肿瘤中可能包含各种各样的细胞，它们具有不同分子特征，对治疗的敏感性也各不相同。肿瘤干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞（TICs）是肿瘤细胞的一个亚群。它被认为是肿瘤异质性的决定因素之一，具有自我更新、高致瘤性、高侵袭性以及对各种治疗的抗性等特征。CSCs的存在已被明确地证明与多种恶性肿瘤的进展、复发和转移有关，同时也是导致肿瘤治疗失败的重要原因。还有研究表明，与分化良好的肿瘤相比，恶性程度高、预后差的分化不良肿瘤中往往CSCs表型丰度更高。因此，CSCs是癌症治疗领域的一个重要的挑战。

 图2. CPT@ATRA@DL-HMCON@HA的制备与表征。

  复合纳米药物CPT@ATRA@DL-HMCON@HA按序释放CPT和ATRA后，对选择性消除肿瘤中的CSCs和非CSCs肿瘤细胞具有协同作用。CPT@ATRA@DL-HMCON@HA被CSCs摄取后，释放外层的 ATRA。释放的 ATRA 作用于 RAR，诱导耐药性高的 CSCs 向耐药性低的非 CSCs 分化，同时导致线粒体含量和细胞内 ROS 水平增加。CPT@ATRA@DL-HMCON@HA第二次释放内层的CPT诱导了非CSCs肿瘤细胞的凋亡。DL-HMCON 本身是一种普适性药物递送系统（DDS），第三次释放的 Cu⁺ 触发了细胞内类芬顿反应和 GSH 消耗，从而诱导了非CSCs肿瘤细胞的铁死亡。（图1b）。

图3. DDST的细胞作用效果。

图4. CPT@ATRA@DL-HMCON@HA的体内DDST效果评价。

  体内治疗结果显示CPT@ATRA@DL-HMCON@HA纳米粒能有效抑制肿瘤的生长并延长荷瘤小鼠的存活时间，展现出十分理想的肿瘤治疗效果（图4）。综上所述，该研究工作充分证明了本文作者提出的DDST策略及其构建的复合纳米药物CPT@ATRA@DL-HMCON@HA可用于肿瘤高效治疗，且对正常组织和细胞的毒性很小。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202313212