水凝胶凭借优异的生物相容性、可调的理化性质以及高效负载亲水性药物的能力，成为药物递送领域的研究热点。然而，传统载药水凝胶稳定性差、药物释放不可控，难以适应复杂的体内微环境并满足个体化治疗需求。近年来，智能材料的兴起为突破上述瓶颈提供了全新思路。不同于传统水凝胶的被动释药模式，智能材料能够主动感知病理微环境中的特异性信号（如酶浓度、温度等变化），触发药物的“按需释放”，实现治疗时机与剂量的精准匹配。
2026年6月11日，哈尔滨工业大学冷劲松院士团队和哈尔滨医科大学附属第二医院原慧萍教授团队合作在Adv. Funct. Mater.上发表了题为“MMP-2/Temperature Dual-Responsive Smart Eutectogels with Strong Tissue Adhesion, Superior Stability, and Adaptability for Glaucoma Treatment”的研究论文，哈工大博士生张耀之和哈医大二院博士生江梦璐为论文共同第一作者，哈工大冷劲松教授、张风华研究员及哈医大二院原慧萍教授为论文共同通讯作者。、
论文首次将β-环糊精和植酸低共熔体系（DES）与聚丙烯酰基甘氨酰胺（PNAGA）-明胶网络耦合，构建具有力学性能可调，强组织粘附性及智能响应性的眼内递药新材料（DSGS）用于青光眼治疗。实验结果表明，DSGS的拉伸模量范围为21~190 kPa，压缩模量范围为99~240 kPa，与眼部组织天然力学范围（10~300 kPa）高度匹配，韧性最高达到5.94 MJ·m-3。密度泛函理论模拟揭示了性能提升的根源：植酸中丰富的氢键供体能够与PNAGA链上的酰胺基形成强相互作用，在聚合物链周围构建动态可逆的氢键网络。该网络形成类似“屏蔽层”的结构，削弱了聚合物链之间的直接作用，包括物理缠结与链间交联（图2）。与此同时，这种动态网络显著提高了聚合物链柔韧性。
图3表明，DSGS具有优异的热稳定性和较低的溶胀率（<20%）。这对于体内植入至关重要：优异的热稳定性确保植入物在体温环境下结构完整、性能持久；低溶胀可避免材料吸水膨胀后压迫周围敏感组织、减少术后炎症反应。
图1. DSGS的设计与应用示意图
图2. DES与DSGS的制备及形成机制。（a）CD与PA构建DES的制备方法示意图。（b）CD、PA及各DES的1H NMR谱图。（c）PA、CD及DES-1的XRD图谱。（d）CD及各DES的DSC曲线。（e）DSGS的XPS C1s高分辨谱图。（f）DSGS在紫外光照射下的实时模量变化曲线。（g）DSGS快速凝胶化过程示意图。（h）DSGS中不同组分配对的结合能数值。（i）PNAGA-PNAGA、PNAGA-PA、PNAGA-CD及PA-CD混合体系的分子静电势分布图。（j）DSGS的FT-IR谱图。（k）DSGS中DES与PNAGA聚合物链之间可能的相互作用机制示意图
图3. DSGS的理化性能表征。（a）不同PA含量DSGS的拉伸应力–应变曲线。（b）不同PA含量DSGS的压缩应力–应变曲线。（c）不同PA含量DSGS的拉伸模量与压缩模量（n = 4）。（d）不同DES体系DSGS的韧性（n = 4）。（e）不同DES体系DSGS的DSC曲线。（f）通过流变学测试获得的DSGS储能模量（G′）与损耗模量（G″）随剪切频率变化曲线。（g）DSGS的热稳定性分析。（h）不同PA含量DSGS的溶胀率（n = 4）。（i）通过水接触角测试评价不同PA含量DSGS的亲水性（n = 3）。数据以 mean ± SD 表示
其次，基于炎症微环境中MMP-2高表达及局部温度变化特征，本研究构建病理微环境自适应药物释放系统，实现药物“按需释放”，提高治疗精准性与持续性。如图4所示，当MMP-2浓度升高时，DSGS降解速率显著加快，药物释放速率加快。这是因为明胶富含胶原蛋白结构，在MMP-2作用下易发生水解，从而导致凝胶网络逐渐崩解。同时，利用氢键高温解离，低温重组的特性，DSGS可通过温度实现外部驱动释药。
除智能响应能力外，优异的组织粘附性能同样是药物递送材料长期稳定发挥作用的关键。良好的粘附能力能够维持材料在靶向部位长期滞留。得益于丰富的氢键作用，DSGS的粘附强度最高可达60.1 kPa，兼具快速凝胶能力（10s）。
图4. MMP-2/温度双响应性及DSGS组织粘附性能表征。（a）不同MMP-2浓度条件下DSGS与P-DES的降解率（n = 4）。（b）DSGS在加入MMP-2（1000 ng/mL）前后培养3 d的SEM图像。（c）加入MMP-2前后DSGS与P-DES的溶胀率变化（n = 4）。（d）37 ℃条件下，DSGS-C在加入MMP-2前后的药物释放曲线（n = 3）。（e）DSGS储能模量（G′）与损耗模量（G″）随温度变化曲线。（f）DSGS在25 ℃与50 ℃条件下的拉伸应力–应变曲线。（g）不同温度条件下DSGS-C在24 h内的累积药物释放曲线（n = 3）。（h）NG、P-DES及DSGS在猪皮表面的剪切粘附强度（n = 4）。（i）NG、P-DES及DSGS在猪皮表面的粘附能（n = 4）。（j）DSGS与已报道粘附凝胶的凝胶化时间及粘附强度对比。（k）DSGS–组织粘附界面的SEM图像。数据以 mean ± SD 表示，ns表示无统计学差异，***p < 0.001，****p < 0.0001
进一步的，本研究创新性结合4D打印技术，形成新型青光眼引流装置（GDD），抑制术后瘢痕反应。相较于传统3D打印的静态结构，4D打印赋予GDD在生理环境刺激下的智能释药能力，为青光眼治疗提供了按需、动态的物理干预新途径。图5和图6的结果证明，新型GDD能够持续抑制CCL2–CCR2介导的炎症反应、促进巨噬细胞向修复型表型极化、调节胶原重塑过程，并维持滤过泡结构与功能稳定，从而有效减轻青光眼术后瘢痕形成。
图5. DSGS的生物学功能验证、免疫调控作用及4D打印性能表征。（a）RTFs分别与对照培养基、硅胶及DSGS水凝胶共培养1、2及3 d后的Live/Dead细胞染色图像。（b）CCK-8法检测3 d内细胞活力变化（n = 3）。（c）不同处理条件下巨噬细胞极化相关标志物免疫荧光染色图像：iNOS（绿色）、Arg-1（红色）及细胞核DAPI染色（蓝色）。（d）成纤维细胞中α-SMA（绿色）的免疫荧光染色图像及DAPI细胞核复染。（e）α-SMA荧光强度定量分析（n = 3）。（f）4D打印青光眼引流装置（GDD）制备过程示意图。（g）新型GDD实物照片。数据以 mean ± SD 表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001
图6. 4D打印GDD在体内减轻术后炎症与纤维化的效果。（a）不同处理组植入后5 d及28 d滤过泡的代表性H&E及Masson三色染色图像。下方为CCL2（绿色）、CCR2（红色）及细胞核（DAPI，蓝色）的免疫荧光染色图像。（b）植入后5 d巨噬细胞标志物CD206（绿色）与CD86（红色）的免疫荧光染色图像，并以DAPI进行细胞核复染。（c）术后28 d胶原Ⅰ（Col I，绿色）与胶原Ⅲ（Col III，红色）的免疫荧光染色图像。（d-i）CCL2、CCR2、CD206及CD86的相对表达量分析。（j）不同实验组术后眼压（IOP）随时间变化曲线。（k）术后28 d不同解剖区域滤过泡壁厚度定量分析。（l）Col-I/Col-III相对荧光强度分析（d-l，n = 6）。数据以 mean ± SD 表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001
综上所述，围绕传统载药水凝胶“韧性差、可控释药难、植入稳定性不足”等关键问题，本研究成功构建了一种基于低共熔凝胶的智能药物递送系统，具有双重响应药物智能释放 (MMP-2和温度)、高韧性、强组织粘附性、可4D 打印性和可注射性等特点，能够实现对青光眼的长效治疗，为智能生物材料、组织工程及靶向药物递送领域带来新的研究思路。
课题组简介
冷劲松教授团队长期从事于智能材料结构及其应用研究。在航天领域，研制了基于形状记忆聚合物复合材料的可展开铰链、桁架、重力梯度杆、天线、太阳能电池、离轨帆、锁紧释放机构等智能结构 (Compos. Part B-Eng., 2026, 318, 113647; Compos. Struct., 2026, 386, 120296; Chem. Eng. J., 2025, 505, 159558; Compos. Part A-Appl. S.,2024, 190, 108595; Chem. Eng. J., 2024, 489, 150956; Chem. Eng. J., 2023, 457, 141282; Small, 2023, 2307244; Sci. China. Technol. Sc., 2020, 63, 1436–1451; Smart Mater. Struct., 2022, 31, 025021; Compos. Struct., 2022, 280, 114918; Compos. Struct., 2022, 290, 115513)，可应用于各种卫星平台、空间站、探月工程、深空探测工程等。设计制备了构型、力学性能可调节、可重构的拉胀力学超材料和像素力学超材料 (Chem. Eng. J., 2026, 534, 174178; Adv. Funct. Mater., 2024, 34, 2408887; Adv. Funct. Mater., 2023, 34, 2316181; Adv. Funct. Mater., 2022, 32, 2107795)。在生物领域，基于形状记忆聚合物等智能材料开发了多种智能生物支架和人工假体 (Adv. Healthcare Mater., 2026, 15, e05214; Adv. Funct. Mater., 2025,2412533;Adv. Funct. Mater., 2024, 34, 2402592; Adv. Funct. Mater. 2023, 34, 2312036; Adv. Fiber Mater., 2023, 5, 632-649; Research, 2023, 6, 0234; Biomaterials, 2022, 291, 121886; ACS Appl. Mater. Interfaces, 2022, 14, 42568-42577)。冷劲松教授团队自主设计并研制的基于形状记忆聚合物的中国国旗锁紧展开机构，于2021年5月在天问一号上成功展开，使我国成为世界上首个将基于形状记忆聚合物复合材料的智能结构应用于深空探测工程的国家 (Smart Mater. Struct., 2022, 31, 115008.)。
原慧萍教授团队长期致力于青光眼的基础和临床研究，特别是在青光眼视神经损伤机制和青光眼术后抑制瘢痕形成并提高手术成功率等方面做出有意义的工作。明确了东北地区青光眼患病率和危险因素，研究结果被2016和2024亚太青光眼指南收录，是《中国青光眼指南（2020年）》等多个指南和专家共识制定的主要成员。发现东北地区正常眼压性青光眼致病基因新位点，建立了OPTN（E50K）突变鼠模型，该正常眼压性青光眼鼠模型2023年已被收录于著名生物医学研究机构美国Jackson实验室的实验动物网并命名（C57BL/6J-Optnem1Hyua，MGI:7279070），获得国际认可，通过该模型和高眼压青光眼动物模型系统研究了神经炎症、血管单元、衰老自噬等对视神经损伤的影响，证实了视神经损伤的多种分子通路及干预靶点(Front Immunol. 2026, 16; Adv Sci. 2025, 12; Inflammation. 2025, 49; 2025, 48; Int J Nanomedicine. 2024, 6, 2265-2284; Cell Death Dis. 2022, 13; Hum Mol Genet. 2021, 30, 1030-44; Cell Death Discov. 2021, 7, 49)；在国内首次实现骨髓优质干细胞亚群归巢修复青光眼视神经损伤，为建立青光眼全程一体化综合防治新策略做出贡献 (Stem Cell Res Ther. 2026, 17; J Nanobiotechnology. 2023, 21, 194; Cell Death Dis. 2021, 12; J Cell Mol Med. 2018 22, 6176-6189)；探索医工领域创新结合新方向，发掘新型多靶点生物材料抗青光眼术后瘢痕化，研究成果刊登在“ACS AMI”的封面文章等多个高水平期刊 ( Biomater Adv?. 2025, 176; Research. 2025, 8; ACS Appl Mater Interfaces. 2019, 11, 10244-53)。
论文链接http://doi.org/10.1002/adfm.76484
