近期，天津大学/复旦大学仰大勇教授与天津大学姚池教授合作在DNA材料用于心肌梗死损伤修复治疗方面取得新进展，发展了一种整合有纳米酶和基因药物的双功能DNA纳米复合物，通过消除活性氧过度积累、抑制凋亡相关生长因子过表达，打破缺氧受损细胞理化环境恶化和代谢行为紊乱的恶性循环，实现了心肌梗死缺氧损伤组织的协同修复。研究成果发表于国际权威期刊Nano Today，博士生刘津桥和博士毕业生董宇航为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金等资助支持。
心肌梗死是一种致残率、致死率高的心血管疾病。在心肌梗死区域，持续的缺血缺氧会破坏细胞的正常代谢活动和理化微环境平衡。一方面，梗死区微环境的恶化会诱导活性氧（ROS）的异常产生和积累，ROS的过度积累进而导致梗死区损伤。另一方面，梗死细胞代谢异常主要表现为多种凋亡相关因子的过度表达。特别是过度产生的ROS可以通过激活信号通路或破坏细胞器，诱导凋亡相关因子的表达，触发心肌细胞凋亡或自噬，最终导致心肌细胞功能障碍和大量死亡。因此，维持ROS产生与消除之间的动态平衡，以及调控凋亡相关生长因子的表达，对心肌梗死后组织修复治疗至关重要。
图1. 双功能DNA纳米复合物用于心肌梗死损伤协同修复。
研究团队针对心肌梗死区域细胞理化环境恶化和代谢行为紊乱的恶性循环，开发了双功能整合的DNA纳米组装体，发挥清除活性氧和抑制凋亡因子表达的双重作用，提升了心肌梗死修复治疗效果（图1）。首先，通过自由基聚合反应合成聚合物纳米框架，并设计两种功能型DNA发夹链（HA和HG）。HA末端通过碱基互补配对装载基因药物microRNA-21（miR-21）；HG末端带有多鸟嘌呤（G）序列，可以在高浓度K+存在下形成G4链体并嵌插血红素hemin，形成G4-hemin过氧化物酶类似物。利用聚合物纳米框架中的双链DNA作为引发链，引发杂交链式反应组装两种功能型DNA发夹链，构建双功能整合的DNA纳米复合物。DNA纳米复合物可以发挥多方面的作用：1）通过精确的碱基配对和链式聚合反应，实现基因药物miR-21和纳米酶G4-hemin的高效装载；2）通过DNA纳米复合物的内吞过程，协助miR-21和G4-hemin进入细胞内，并实现miR-21响应细胞内ATP的可控释放；3）将miR-21沉默凋亡相关PDCD4表达和G4-hemin清除细胞内活性氧的双重功能有效结合。大鼠治疗模型结果显示，治疗组的心肌梗死区域相比于对照组凋亡细胞数量减少，梗死面积缩小，治疗组对凋亡相关蛋白表达具有更显著的抑制效果。这些结果表明，双功能整合的DNA纳米复合物通过打破心肌梗死区域异常代谢和生理微环境的恶性循环，实现了对缺氧诱导的心肌细胞凋亡的有效抑制，为提升心肌梗死的治疗效果提供新的思路。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102185
仰大勇教授课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA生物功能材料化学组装，探究生命系统运行机制，探索重大疾病的诊断治疗新途径。
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