上海交大刘尽尧团队 JACS：智能高分子前药涂层细菌

2023-11-26 来源：高分子科技

活体微生物药物(LMTs)和小分子化学药物(SMDs)因其各自独特的优势，广泛应用于不同疾病的治疗。然而，二者的联合疗法目前仍然面临生物利用度低、时空分布不均和药物释放不匹配等问题。利用胞内负载和表面修饰的材料化学策略可以在一定程度上应对这些挑战，以改善联合治疗中LMTs和SMDs的同步递送。小分子药物可以被活体微生物摄取内化，形成胞内药物装载系统共同递送。然而，由于细菌等微生物存在致密的细胞壁，小分子难以直接进入细胞。同时，成功入胞的小分子又可能引起对微生物的毒性作用，因此胞内负载的共递送体系通常载药量较低，不足以发挥理想的药效。通过共价键合或超分子相互作用，表面修饰SMDs或将其纳米颗粒附着在LMTs表面是开发共递送系统的另一种常用方法。利用材料化学的方式进行细菌表面修饰可携带多种SMDs，通过合理的结构设计还能够调控它们的装载和释放行为，同时增加活体药物的细胞相容性。因而，利用表面修饰策略保护LMTs免受体内环境的侵袭并促进它们在病变部位的富集，对于解决联合治疗的困境至关重要。

基于此，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队报道了一种可原位降解的前药纳米涂层，同步激活微生物和小分子药物以实现联合治疗。作者采用具有活性氧响应特性的芳香族硫缩醛(TA)作为连接键制备了阳离子聚合物壳聚糖-药物缀合物(CS-TA-BG)，并通过静电相互作用在大肠杆菌Escherichia coli Nissle1917(EcN)的负电表面形成纳米涂层。在口服给药后，包裹的细菌通过纳米涂层的屏蔽作用来增加对消化道中胃液和肠液的抵抗性，并以时空同步的方式与缀合药物共同递送。到达病变的炎症部位后，升高的活性氧水平触发硫缩醛键的原位裂解，释放偶联药物二甲双胍衍生物(BG-SH)和硫缩醛衍生物肉桂醛(CA)，分别发挥抗炎和杀灭致病菌的药理作用。前药激活的同时，原位裂解产生带负电荷的巯基化壳聚糖实现电荷反转，诱导纳米涂层的解离，实现活菌的同步释放激活。

在葡聚糖硫酸钠盐(DSS)和鼠伤寒沙门氏菌诱导的结肠炎小鼠模型中，原位激活的联合疗法实现了两类药物的同步病灶靶向递送，并显示出优越的协同治疗效果。在炎症发生的结肠区域，智能前药涂层细菌表现出更明显的病灶富集，口服给药后益生菌的存活率更高，而炎症致病菌数量大幅下降。智能涂层细菌治疗后，小鼠结肠长度是造模小鼠的1.5倍，并显著高于其他对照组，血液中白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α等炎症细胞因子水平大幅度降低。病理组织切片染色的结果显示，经智能涂层细菌治疗后，炎性细胞浸润减少，未见明显的肠上皮损伤，抑制了结肠炎的发生和进展。可原位降解的前药纳米涂层可递送多种小分子药物，包裹不同种类的活体微生物，为小分子化药和活体药物的多种组合疗法提供可能，实现不同疾病的协同治疗。

相关研究工作以“Triggerable Prodrug Nanocoating Enables On-Demand Activation of Microbial and Small-Molecular Therapeutics for Combination Treatment”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。博士后匡晓为该论文第一作者，刘尽尧研究员为该论文通讯作者，吴冯助理研究员和李茜研究员为共同通讯作者。该工作得到得到樊春海院士的大力指导以及科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金项目、上海市启明星计划项目、上海市探索者计划和上海交通大学医学院高峰高原计划项目等经费支持。

通讯作者简介

刘尽尧，上海交通大学分子医学研究院，研究员，博士生导师。2013年博士毕业于上海交通大学（导师：颜德岳院士），随后于美国杜克大学（导师：Ashutosh Chilkoti教授）及麻省理工学院（导师：Robert Langer教授）从事博士后研究。2017年底回国组建课题组，围绕微生物改造及在菌群调控、免疫调节与药物递送等领域的应用开展工作，近五年以独立或最后通讯作者发表Nature Biomedical Engineering、Matter、Nature Communications（5篇）、Science Advances（5篇）、J Am Chem Soc（2篇）、Angew Chem Int Ed（2篇）、Advanced Materials（6篇）、Chem Soc Rev、Advanced Science、Materials Today、Nano Today、ACS Nano、Small、Biomaterials等代表性论文。担任中科院一区Journal of Nanobiotechnology（IF=10.2, Springer Nature）副主编，Advanced Drug Delivery Reviews、Biomaterials等客座主编。课题组目前招录不同学科背景的博士后人员，具体联系方式请访问课题组主页www.liulab.org.cn。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c10015

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（责任编辑：xu）

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