细菌性感染病，如细菌性肺炎和化脓性肝脓肿，在历史上具有较高的发病率和死亡率，对人类的生命安全构成了严重威胁。在过去的几十年里，由于多重耐药菌的出现，常规抗生素的治疗效果下降，使细菌感染成为一个更加严峻的挑战。除了细菌个体突变产生的耐药机制外，耐药性也是细菌的一种社会行为。当细菌种群密度达到一定的阈值时，名为群体感应（QS）的细菌通讯网络被激活。细菌释放QS信号分子来调节毒力和细胞外聚合物质（EPS）的组成，以增强自身的侵袭力，抵抗免疫系统的清除。分泌的EPS将有活力的细菌紧紧包裹，使抗生素难以穿透并杀死细菌，这也是耐药性的重要来源。现在，越来越多的研究已经证明QS与细菌感染引起的疾病之间有密切关联。QS调控下细菌增殖进而形成的生物膜使内部活菌更容易暴露在亚致死浓度下，从而形成新的耐药机制。因此，抑制QS和生物膜形成是防治细菌感染的重要部分。因此，迫切需要新的抗感染药物来解决这一难题。

  宿主防御肽（HDPs）是补充和加强现有细菌感染疗法的最有前景的药物之一，因为它们具有广谱抗菌能力和较低的耐药性诱发风险。作为小分子药物，同时得益于自氨基酸骨架带来的两亲性，HDPs可以作用于循环系统治疗体内组织脏器感染。尽管有这些优点，HDPs的临床应用仍然受到其较低的稳定性和高昂制备成本的阻碍。为了解决这些局限性并找到有转化潜力的抗菌剂，研究人员将注意力转向了HDP模拟物。

  近日，浙江大学周民研究员团队和华东理工大学刘润辉教授团队联合开发了一种新型宿主防御肽模拟物，相比于天然抗菌肽具有更好的体内稳定性、更高的抗菌活性和更低的制备成本。相关成果在在美国科学促进会（AAAS）与中国科学技术协会（CAST）合作推出的第一个科学伙伴期刊《Research》（首年IF=11.036）期刊上发表题为“Host Defense Peptide Mimicking β-Peptide Polymer Acting as a Dual-Modal Antibacterial Agent by Interfering Quorum Sensing and Killing Individual Bacteria Simultaneously”的研究论文。该模拟肽通过群体感应干扰和细菌膜破坏双重作用起到抗菌效果，经过验证对绿脓杆菌引起的肺炎和大肠杆菌引起的肝炎都有良好的治疗作用，具有临床转化前景。

  该抗菌剂为新型HDP模拟物20:80-Bu:DM，其中非天然β-氨基酸被用于构建肽支架，帮助该抗菌模拟物抵御蛋白酶的分解作用，同时能够通过膜靶向的抗菌作用快速地裂解细菌单体。而对于生物膜这种更为常见的细菌群体生长模式，同时也是传统抗菌药物要面临的更严峻的挑战，该药物能渗透并杀死其内部的活菌。此外，该药物对铜绿假单胞菌QS具有抑制作用，能减少其毒力因子的分泌，降低其致病性。在小鼠绿脓杆菌肺炎模型中，该药物双模式的抗菌效果得到了有效验证，器官中的活菌被清除，体内生物膜的形成被抑制。而对于大肠杆菌引起的肝脓肿也具有良好的治疗作用。实验结果表明该新型模拟肽具有良好的临床转化前景。

  论文共同第一作者为浙江大学博士生郦婉琳和华东理工大学博士生肖希勉，周民研究员和刘润辉教授为论文的共同通讯作者。本研究得到了浙江大学医学院附属第四医院王凯教授的大力支持。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

  论文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0051