西工大戴亮亮、南洋理工赵彦利团队等 Nano Today综述：用于调控肿瘤微环境正常化的纳米药物递送系统

2023-02-01 来源：高分子科技

近日，西北工业大学戴亮亮、南洋理工大学赵彦利团队等人Nano Today上综述了用于调控肿瘤微环境正常化的纳米药物递送系统。

该综述系统地总结了肿瘤微环境(TME)的主要组成部分、调节TME的策略，以及针对TME正常化的癌症治疗策略及研究进展。其中，特别强调了工程化的纳米药物递送系统（DDS) 的设计以及相应机制，为更好地理解TME的重要性和指导未来TME正常化治疗的DDS的构建提供有价值的信息，并最终突出其临床治疗的优势和前景。

图1. 工程化DDSs调控肿瘤微环境正常化的主要策略

1. 调节肿瘤细胞质基质(ECM)的策略

肿瘤ECM的主要成分是蛋白多糖（PG）、糖蛋白（GP）和纤维连接蛋白，包括众所周知的胶原和透明质酸（HA）。它表现出三维大分子网络的典型形式，为肿瘤的生长提供支持。此外，致密的ECM在实体瘤中起到屏障的作用，并显著阻碍药物或其他治疗剂，其失调与肿瘤的侵袭和转移密切相关。调控ECM正常化的策略主要分为降解ECM，调节ECM生长因子和调节肿瘤间质液压（IFP）三种。

图2. DDSs调控ECM正常化的策略

2.调节肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)的策略

由固有成纤维细胞或星状细胞转化的CAFs是使TME不同于正常组织微环境的重要成分。在癌细胞转移和侵袭过程中，CAFs可导致组织机械硬化和间质细胞纤维化，同时增加组织张力，并伴有ECM蛋白酶的大量分泌，有助于恶性肿瘤侵袭的启动。同时，CAFs还具有一系列不同的免疫调节机制，以帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤。此外，TME中固有的血管异常和间质血流（IF）可反过来促进正常基质细胞转化为CAFs，加速肿瘤的发展。调节CAFs正常化的策略主要有直接消耗CAFS，干扰CAFs功能，调节CAFs向正常成纤维细胞转化三种。

图3. DDSs调节CAFs正常化的策略

3. 调节肿瘤异常血管正常化的策略

肿瘤尤其是恶性肿瘤的发展往往伴随着大量的血管生成。与其他正常血管系统相比，肿瘤周围的新生血管结构不仅不完整，而且紊乱。其中，血管生成因子（VEGF)，影响周细胞覆盖和血管成熟的分子如血小板衍生生长因子，TAMs调节的促血管生成机制，调节肿瘤血管结构破坏因子这四种类型的驱动机制驱使肿瘤异常血管的生成，也是DDS天然的目标靶点。

图4. DDSs调节肿瘤异常血管的策略

4. 逆转肿瘤缺氧策略

肿瘤组织的快速增殖常伴有内部血管畸形，导致局部氧（O₂）供应不足，最终在肿瘤内形成缺氧微环境。低氧环境导致肿瘤细胞蛋白质组和基因组改变，诱导肿瘤异质性。目前有两种主要类型的DDSs设计策略用于逆转肿瘤缺氧微环境：“载氧纳米系统”和“氧自给纳米系统”。前者氧分子将由DDS以一种在肿瘤富集区溶解并在肿瘤缺失区释放的方式输送。后者将由DDS执行的几个化学过程来有效地原位产生活性氧物质。

图5. DDSs逆转肿瘤缺氧策略

5. 调节肿瘤酸中毒策略

TME中的酸中毒主要是由于癌症和癌症相关细胞的代谢加重，而这反过来又促进了肿瘤的生长和侵袭。肿瘤酸中毒常伴有缺氧，因为肿瘤更喜欢进行有氧糖酵解以维持其增殖，这加速了乳酸的生成，导致TME中的总体酸中毒（pH=6.5-7.0）。此外，乳酸可通过阻碍效应T细胞免疫应答而导致免疫抑制，酸中毒也可促进新血管的形成。通过中和酸度和干扰pH调节酶来直接逆转TME的低pH、通过抑制有氧糖酵解和乳酸外排来间接逆转TME的低pH是两种典型的肿瘤酸中毒调控策略，均需要基于递送靶向性、安全性和有效性的工程化DDS介导。

图6. DDSs调节肿瘤酸中毒策略

6. 通过工程纳米系统对TAMs进行重新编程

TAMs是在实体瘤的微环境中发现的淋巴细胞，被认为来源于骨髓来源的血单核细胞或卵黄囊祖细胞，但其确切来源尚不清楚。然而，可以清楚地确定的是，TAMs是肿瘤发展、转移和治疗性复发的核心部分。根据M1-M2极化轴，TAM一般可分为两类。其中，M2型TAMs（M2-TAMs）与促肿瘤特性相关，而M1型TAMs（M1-TAMs）具有抗癌特性，因此，TAMs是一个有吸引力的抗癌治疗靶点。迄今为止，已经提出了几种用于调节TAMs的策略：（1）直接消耗TAMs；（2）抑制TAMs进入肿瘤；（3）阻断TAMs的类M2极化；（4）M1-TAMs的活化增加或M2-TAMs重编程为M1-TAM.

图7. DDSs调控TAMs策略

7. 对肿瘤免疫耐受微环境（TIM）进行重新编程

TIM会导致肿瘤免疫逃逸，驱动肿瘤转移和发展。因此，逆转TIM可以通过打破肿瘤与免疫细胞之间的相互作用来缓解免疫耐受，从而启动和增强免疫应答。DDS对TIM正常化的调控途径主要包括阻断免疫检查点，增强肿瘤免疫原性，耗竭免疫抑制性细胞等。

图8. 对TIM进行重新编程的策略

本文着重总结了针对TME正常化的革命性策略的研究进展以及工程化纳米药物递送系统在癌症治疗中的发展及其广泛前景，也总结了目前制约着工程化纳米药物递送系统进一步在临床上应用的因素，并对这项技术的未来做出了展望，对指导未来TME正常化治疗的DDS的构建具有重要意义。

参考文献：

Engineered drug delivery nanosystems for tumor microenvironment normalization therapy. Nano Today 2023.

https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101766

版权与免责声明：中国聚合物网原创文章。刊物或媒体如需转载，请联系邮箱：info@polymer.cn，并请注明出处。

（责任编辑：xu）

【大中小】【打印】【关闭】

诚邀关注高分子科技

更多>>最新资讯

更多>>科教新闻