铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的以细胞内活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LPO）累积为特征的新型程序性细胞死亡。结直肠癌的铁死亡治疗通常受限于细胞内H₂O₂浓度有限、内源性H₂S含量高且还原性强、芬顿反应速率相对较慢。

  南方医科大学沈折玉教授课题组长期聚焦于MRI造影剂及其肿瘤铁死亡治疗应用研究，在近期工作基础上（Small 2022, 18, 2202705; Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Biomaterials 2020, 235, 119783; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授课题组提出了一种铁死亡-钙死亡循环加速的新策略，成功应用于MRI引导的结直肠癌治疗，取得了良好的治疗效果。具体地，基于MRI造影剂FGNPs纳米粒，成功设计并制得了一种复合纳米粒FGNPs@TA-Fe/Ca，该纳米粒利用单宁酸与金属离子（钆、铁和钙）螯合的特性，使得铁和钙在FGNPs纳米粒表面形成网状结构。利用肿瘤微环境（TME）和内涵体酸性条件，使得铁离子和钙离子在细胞内释放，产生铁死亡和钙死亡及其循环加速，即：钙死亡使线粒体失活，加速ROS的产生，从而促进铁死亡；铁死亡通过LPO破坏细胞膜，促进Ca²⁺胞外分泌，促进细胞膜生物矿化，从而加速钙死亡（图1）。因此，结直肠癌细胞在铁死亡-钙死亡循环加速的“飓风”推动下，实现了高效抑制。同时，FGNP@TA-Fe/Ca具有非常高的纵向弛豫率（r₁, 44.00 mM^-1 s^-1, 3.0 T），实现了结直肠癌治疗的MRI可视化。该研究成果以“Cycloacceleration of ferroptosis and calcicoptosis for magnetic resonance imaging-guided colorectal cancer therapy”为题发表于Nano Today 47 (2022) 101663（影响因子18.962）。 

图1. 纳米粒FGNP@TA-Fe/Ca的构建及其作用机理示意图

  通过检测铁死亡发生过程中纳米粒的摄取、二价铁的释放、ROS的产生，LPO的积累等，对于纳米粒FGNP@TA-Fe/Ca诱导肿瘤细胞铁死亡的机制进行了研究。发现其可以降低细胞中GSH的水平，诱导细胞产生大量ROS，抑制细胞中GPX4的酶活性，增加细胞中LPO的累积。上述的标志物变化均可以被铁死亡抑制剂抑制，进一步确定了FGNP@TA-Fe/Ca纳米粒引起肿瘤细胞死亡的途径为铁死亡（图2）。 

图2. 纳米粒子FGNP@TA-Fe/Ca诱导铁死亡的机理研究

图3. 纳米粒子FGNP@TA-Fe/Ca诱导钙死亡的机理研究

  CT26荷瘤小鼠尾静脉注射FGNP@TA-Fe/Ca（Fe剂量为5.0 mg/kg）的MRI图像中，肿瘤MRI信号增强并在3 h到达峰值，表明FGNP@TA-Fe/Ca能有效增强肿瘤MRI对比度（图4）。另外，体内治疗结果表明，FGNP@TA-Fe/Ca能有效抑制肿瘤生长，而对正常组织的毒副作用很小（图5）。 

 图5. 实验小鼠体内的体内治疗评价

  原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101663