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西南大学许志刚/武汉大学孙志军《Chem. Soc. Rev.》综述:生物工程化纳米凝胶用于肿瘤免疫治疗
2022-06-14  来源:高分子科技

  近年来,免疫治疗经历了前所未有的发展,已逐步成为临床癌症治疗的首选治疗策略之一,并实现了临床上对黑色素瘤、头颈鳞癌和非小细胞肺癌等的有效治疗,但免疫疗法的低应答率和免疫相关不良反应等问题持续制约着肿瘤免疫疗法的进一步发展。纳米免疫治疗将纳米技术和免疫治疗的双重优势相结合,有效刺激无免疫原性肿瘤(冷肿瘤)向免疫原性肿瘤(热肿瘤)的转变,在调节肿瘤免疫微环境和激活肿瘤免疫等方面具有巨大潜力。而通过分子内交联形成的生物工程化纳米凝胶作为多用途的载体,具有令人满意的生物相容性、生物响应性、高稳定性和低毒性,可以实现药物在肿瘤中的深度渗透和长期保留,从而有效增强肿瘤的免疫力,被认为是最具开发前景的新型药物载体材料之一。



  近日,西南大学许志刚教授/武汉大学孙志军教授在英国皇家化学学会旗下权威期刊Chemical Society Reviews上发表了题为Bioengineered Nanogels for Cancer Immunotherapy“的综述文章。该文章介绍了生物工程化纳米凝胶的制备策略及其在癌症治疗中的应用,重点强调了生物工程化纳米凝胶在免疫治疗中的应用(图1,同时对该领域未来的挑战以及临床治疗的预期和可行前景进行了展望。


1. 生物工程纳米凝胶用于免疫治疗的应用示意图。


  纳米凝胶是一类具有纳米尺寸的三维交联的聚合物,可通过物理相互作用力或化学交联等方式制得,表现出较强的结构稳定性、出色的生物相容性和微环境响应性等特性,可延长药物的血液循环时间,实现肿瘤深穿透,增效肿瘤免疫和降低治疗毒性。本文首先介绍了纳米凝胶制备的各种策略及分类,在特定合成条件下,溶液中的胶体颗粒或聚合物交联形成具有大比表面积的基于网络的纳米凝胶(图2


2纳米凝胶的常见制备策略示意图:(a)微乳液、(b)内交联、(c)共价交联、(d)主客体效应、(e)微流体、(f)核酸杂交、(g)自组装和(h)自组装(核心功能化)。 


  得益于纳米凝胶可调的物理和化学性质,当纳米凝胶通过内吞作用进入癌细胞后,首先会被运输到溶酶体,溶酶体在各种刺激下破裂并释放活性药物分子,对线粒体和细胞核的功能造成损害,最终导致癌细胞死亡。近年来,许多药物或显像剂甚至纳米颗粒已经被整合到纳米凝胶中用于肿瘤诊断和各种治疗中,包括化疗、放疗、气体治疗、光动力治疗、光热治疗、声动力治疗、免疫治疗等。基于此,本文总结了生物工程化纳米凝胶在肿瘤治疗和诊断中的应用(图3)。


图3. 用于肿瘤治疗和诊断的生物工程纳米凝胶。


  虽然使用各种免疫策略,癌症疫苗、ICB治疗和CAR-T治疗已经取得了成功。但目前仍然只有极少数的人可以从免疫治疗中获益。纳米药物允许引导免疫调节剂进入肿瘤或淋巴器官,改变药物与免疫细胞的结合,提高免疫治疗的应答率。生物工程化纳米凝胶作为纳米医学的一个重要分支,可以激活免疫系统,诱导强烈的免疫反应,提高抗癌活性。在此,本文重点阐述了纳米凝胶应用在免疫疗法的最新进展,包括用于递送免疫调节的小分子药物(免疫原性死亡/焦亡/铁死亡等诱导剂)、抗体、基因和细胞因子,靶向抗原呈递细胞,形成肿瘤疫苗和实现嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗(图4)。


图4. 生物工程纳米凝胶用于免疫调节治疗。


  免疫治疗是一种革命性的癌症治疗策略,在临床中不断出现的挑战正在持续推动现有治疗技术的创新和进步。作为一种免疫肿瘤干预工具,生物工程纳米凝胶可以被内源性和外源性刺激激活,并通过静脉注射、肺补片和透皮补片等不同的给药方式实现在肿瘤部位的富集,通过增强人体的免疫反应和重塑肿瘤微环境实现“冷”肿瘤到“热”肿瘤的转变。目前的纳米凝胶系统可以通过控制药物的传递途径和部位,作为肿瘤治疗实验室和临床研究之间的中介,引发癌症免疫治疗跨学科研究的时尚趋势。考虑到基于纳米药物的纳米凝胶的快速发展和持续成功,本文对纳米凝胶从实验室制备到临床前实验,再到临床实验的临床转化过程进行合理预测展望,相信生物工程纳米凝胶终将在肿瘤治疗领域产生重大突破并在临床实验中扮演重要角色(图5)。


图5纳米凝胶从实验室制备到临床前实验,再到临床实验的临床转化过程。


  上述研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、重庆英才计划-青年拔尖人才和重庆市留学人员回国创业创新支持计划等项目的支持。


  原文链接:https://doi.org/10.1039/D2CS00247G


通讯作者介绍


  许志刚,西南大学材料与能源学院教授、硕士生导师。重庆英才·青年拔尖人才入选者(2020年),重庆市优秀创新创业导师(2021年),担任《Chinese Chemical Letters》和《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》期刊青年编委。近五年来以通讯/第一作者身份在Chemical Society Reviews、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Small、Small Methods、Acta Pharmaceutica Sinca B、Bioactive Materials、Chemical Engineering Journal、Theranostics、Nano Research等国内和国际专业期刊上发表SCI论文60余篇,成果累计他引次数3000余次,个人H因子34,ESI高被引论文2篇,授权国家发明专利13项,参编英文书籍1部。主持国家自然科学基金、重庆英才·青年拔尖人才项目等课题10余项。主要研究方向为微环境响应型高分子纳米药物递送系统的设计、构建及应用。成果曾获2014年度甘肃省高校科技进步奖一等奖、2021年西南大学教学成果奖二等奖和第六届中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛全国总决赛银奖。


  孙志军,武汉大学口腔医学院口腔颌面头颈肿瘤外科教授,珞珈特聘教授,一级主任医师,博士生导师。中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专业委员会副主任委员,中华口腔医学会口腔颌面外科委员会委员,中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会委员。科研主要研究方向为口腔癌肿瘤免疫治疗及纳米医学。在Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、Chemical Society Reviews、Advanced Materials、Angewandte Chemie、Advanced Functional Materials、ACS Nano、Clinical Cancer Research、Cancer Immunology Research等杂志发表第一作者或通讯作者SCI收录论文138篇,成果累计他引次数3800余次,个人H因子37。主持国家自然科学基金面上项目6项及湖北省自然科学基金杰出青年项目,参与国家重点研发计划1项。担任Oral Diseases杂志副主编及Nano TransMed 杂志编委。入选教育部新世纪优秀人才和湖北省医学青年拔尖人才,以第一完成人获得湖北省自然科学二等奖1项。

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(责任编辑:xu)
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