尽管化疗、放疗和免疫治疗在抗癌方面近年来取得了重要进展，但癌症治疗仍面临巨大挑战。其主要原因之一是由于肿瘤血管会发生异常增殖。异常增殖的血管为肿瘤组织提供充足的营养、血氧供应，并对代谢废物快速清除，为肿瘤细胞的生长创造了有利条件。促血管生成因子和抗血管生成因子的平衡是维持血管正常增殖的基础。而肿瘤组织由于抗血管生成因子的低表达和促血管生成因子的过表达，呈现出异常的促血管生成状态。目前，尽管已开发出以贝伐珠单抗、索拉非尼、雷珠单抗等血管生成抑制药物(AIA)为基础的抗血管生成疗法，但是这些AIA通常只靶向促血管生成通路中涉及的因子，例如VEGF和FGF或它们的同源受体，却忽略了抗血管生成因子的持续低表达，而这种现象将可能将可能导致靶向通路外的替代性促血管生成信号通路的激活，促使血管细胞和促炎性血管基质细胞的重新募集，从而导致癌症复发。

  近日，中南大学刘又年教授团队开发了一种具有近红外二区光响应并能够重编程肿瘤微环境(TME)中血管调控因子的相对表达的水平的水凝胶AIA，相关工作以“NIR-II Responsive Hydrogel as an Angiogenesis Inhibition Agent for Tumor Microenvironment Reprogramming”为题发表在《Small》期刊。论文的第一作者为2021级博士生赵森峰，通讯作者为邓留副教授和刘又年教授。

图1. 水凝胶的构建及血管抑制机制示意图

  此项工作中通过对WO₃纳米片进行温和的氢气还原，在其氧晶格上构造氧缺陷，合成了一种二维的缺陷氧化钨纳米片-WO_2.9纳米片。缺陷的成功构造使WO₃纳米片带隙变窄，并使纳米片对光的吸收从UV区拓展到NIR-II区。随后，将WO_2.9纳米片与热响应性的NO前体BNN6共封装到琼脂糖中获得了一种具有NIR-II响应的水凝胶(WB@hydrogel)。

图2. 基于WO_2.9纳米片的水凝胶各项表征及NIR-II响应

  与传统AIAs的抗血管生成策略不同，在NIR-II的激发下，WB@hydrogel可以按需向肿瘤病灶提供NO并激活野生型p53蛋白的表达。p53蛋白通过降低促血管生成基因(例如VEGF和bFGF)和上调的抗血管生成基因(例如TSP-1和P4HA2)的转录水平，将促血管生成TME重编程为抗血管生成TME。

图3. 血管抑制机制

  因此，WB@hydrogel能够“关闭”肿瘤的促血管生成潜力，并在用药后保持长期的血管抑制状态，避免药物失效。相比于传统的AIA和手术治疗具有明显的抗肿瘤复发优势，为开发具有更强血管抑制能力的新药物提供了思路。

图4. 索拉非尼治疗、手术疗法和WB@hydrogel+NIR疗法的比较

  该工作得到了国家自然科学基金(No. 21878342 and 21807117)，湖南省科技计划项目(No. 2019TP1001 and 2020JJ3044)和粉末冶金国家重点实验室的资助。

  全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202103003