肺作为呼吸系统的一部分，是人体负责与外界气体交换的主要器官。而正因为与外界环境有着直接的接触，肺部很容易受到各种急性或慢性疾病的困扰，如哮喘、肺结核或者慢性阻塞性肺病甚至肺癌。这些疾病使得肺功能衰竭成为世界上最主要的死因之一，尤其是汹涌而来的新冠肺炎，已成为全世界的重要公共卫生问题，更引起了人们对肺部疾病的重视和关注。因此，研发有效、可靠的体外肺部模型用于机理研究及药物筛选等迫在眉睫。

  虽然当前肺器官芯片模型已经较为完善，但是大多数都集中在模拟上呼吸道，而现有的肺泡模型（包括肺泡芯片）和机体的肺泡在结构、功能上都存在着本质差异。哈佛医学院Y. Shrike Zhang教授课题组利用反蛋白石原理，构建了类生理结构、会“呼吸”的三维肺泡结构。肺泡内壁附着肺泡上皮细胞，在周期性“扩张-收缩”作用下，肺泡可吸入不同气体如空气、烟、新冠病毒等，根据细胞功能表达情况，可为肺相关疾病检测提供快速、可靠和强大的体外分析平台，是一种较低成本、有巨大潜力的新方法，有助于人们阐明肺部疾病的复杂病理生理机制以及加速肺部相关疾病的药物研发。

  在这个模型中，作者利用反蛋白石结构和肺泡结构的高度相似性，成功以GelMA为基质，复刻了肺泡的三维结构、细胞外基质的理化性质和力学性能等。同时，外围的PDMS芯片不仅可以通过位于GelMA支架下方的微流控通道为其中的肺泡上皮细胞提供营养，实现气-液培养模式，同时通过控制芯片单元两侧真空腔的运动，赋予了芯片呼吸的功能（图1）。

图1. 逆向工程的肺泡芯片示意图。

  为证明三维支架相对于二维表面培养的优越性，作者从细胞形态、细胞活性、细胞转录组测序等多个方面入手（图 2），通过研究分析发现，这种和体内更接近的三维结构能够为肺泡上皮细胞提供更好的微环境，更利于其生长和功能化。

图2. 2D和3D肺泡上皮细胞培养的对比。

  在完成了肺泡芯片的研发之后，作者基于该芯片成功构建了吸烟引起的肺急性损伤模型和伪新冠病毒感染模型（图3）。在吸烟模型中，作者从不同的方面，包括细胞活性、上皮细胞之间紧密连接蛋白表达情况、细胞凋亡行为以及细胞因子蛋白表达等多个方面研究了吸烟行为对肺泡上皮细胞的损伤；在伪新冠病毒感染模型中，作者探究了几种抗病毒药物，包括阿莫地喹（amodiaquine）、瑞德西韦（remdesivir）和羟化氯喹（hydroxychloroquine）对于细胞病变的抑制作用。

图3. 基于逆向工程的肺泡芯片的吸烟模型和伪冠状病毒感染模型。

  该文章以 “Reversed-Engineered Human Alveolar Lung-on-A-Chip Model”为题发表在美国国家科学院院刊（PNAS）上。太原理工大学黄棣（访问学者）、第九七一医院刘挺挺（访问学生）、东南大学廖俊龙（访问学生）及哈佛医学院Sushila Maharjan（博后）为论文的共同第一作者，通讯作者为哈佛医学院Y. Shrike Zhang教授。论文其他作者还包括瑞士Ente Ospedaliero Cantonal/意大利Politecnico di Milano/意大利IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi的Matteo Moretti教授、复旦大学中山医院张炜佳教授、东南大学生物科学与医学工程学院院长顾忠泽教授和英国诺丁汉大学Amir Ghaemmaghami教授等来自多个国家高校院所的研究人员。

  论文链接：https://www.pnas.org/content/118/19/e2016146118