肝细胞癌（HCC）目前位居全球癌症发病率和死亡率前五位，在肿瘤治疗过程中，传统疗法由于对正常细胞和相关正常组织器官的非特异性细胞毒性而受到限制。肝靶向性的纳米载体药物通过提高药物在肿瘤组织和肿瘤细胞内的分布逐渐成为医药研究领域的热点之一。中药多糖由于其潜在免疫治疗效果及突出的生物相容性对肿瘤治疗诊断具有广阔的应用开发潜力。

  近日，烟台大学、潍坊中医药产业技术研究院陈大全教授团队在一区植物药物杂志《Phytomedicine》上发表了题为“Novel Chinese Angelica Polysaccharide Biomimetic Nanomedicine to Curcumin Delivery for Hepatocellular Carcinoma Treatment and Immunomodulatory Effect”的研究论文。本文在经典名方“四物汤”及中医药归经理论指导下，结合了传统中药归经理论特色优点进行结构修饰以实现肝靶向载体设计，并进行系列机理机制研究。

  本文报道了一种以中药当归主要活性成分当归多糖（APS）为基本骨架进行靶向修饰的纳米载体，通过包载郁金活性成分姜黄素形成的甘草次酸-当归多糖-二硫键-姜黄素纳米胶束（GACS-Cur），具有姜黄素前体药物特性。同时，为延长体内长循环时间，将GACS-Cur以红细胞膜（RBCm）包裹，名为GACS-Cur@RBCm，以避免体内巨噬细胞吞噬（图1. ）。由于APS自身可与肝癌细胞表面甘露糖受体（MR）和半乳糖受体（GR）特异性结合，而且所修饰的甘草次酸（GA）小分子可与肝癌细胞表面的甘草次酸受体结合，因此该纳米载体“归经”靶向肝脏。

图1. 肿瘤细胞微环境下GACS-Cur@RBCm的药物递送示意图

本文的创新点：

• 1. 在中医药归经理论指导下，构建当归多糖“归肝经”纳米载体。

• 2. “国老”甘草（甘草次酸）佐使“归肝经”纳米载体，提高药效。

• 3. 将郁金组分姜黄素共为“君臣角色”载入递送体系中，以提高载药量及药效。

• 4. 为达到体内长循环效果，引入红细胞膜对载体进行包裹，同时达到肝脏靶向及免疫提升的作用。

  结果表明，APS纳米载体具有良好的载药能力、生物相容性和体内外协同“归肝经”（肝靶向）作用。值得注意的是，与透明质酸（HA）纳米载体相比，APS纳米载体具有更优越的“归肝经”（肝靶向）效率（图2，3），为后续中药载体及高分子材料的发展，如多糖载体、多糖纤维提供了参考，期望为中医药现代化多学科交叉有一定借鉴意义。

图2. 荷瘤裸鼠实时荧光成像和组织分布结果

图3.  免疫调节研究的结果

  山东省泰山学者、烟台大学、潍坊中医药产业技术研究院陈大全教授为论文的通讯作者，研究生王凯丽、侯晓雅、程紫婷、王炳杰等做了大量的工作，青岛大学刘延辉、安徽中医药大学张艳春、中国中医科学院许海玉等也做了大量工作。该工作得到了山东省泰山学者工程（No.qnts20161035）、山东省自然科学基金重大基础研究项目(No.ZR2019ZD24）及山东省优秀青年基金（No.ZR2019YQ30）的资助支持。

  论文链接：

  https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153356

  DOI: 10.1016/j.phymed.2020.153356