光动力治疗（PDT）在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。然而，在分子层面，传统Ⅱ型光敏剂受肿瘤乏氧微环境限制显著降低治疗疗效，相比之下，I型光敏剂对氧依赖较低，更适合持续治疗，但存在光热泄漏损失能量、损害治疗的精准性与安全性等问题。此外，聚乙二醇（PEG）作为FDA批准的生物防污性材料，常用于纳米载体的修饰，但重复使用会诱导抗PEG抗体产生，引发加速血液清除（ABC）效应，显著影响多次给药治疗的效果。因此，如何克服氧气依赖性、光热泄漏以及多次给药的ABC现象，对于推动光动力治疗的临床应用具有重要的价值。

  近日，南京邮电大学周晖副教授、西北工业大学胡文博教授、山东大学崔基炜教授和高丽大学Jong Seung Kim教授研究团队联合开发了一种基于PEG纳米载体的近红外二区（NIR-II）光动力递送系统（KD1@HPEG NPs）。该团队设计的硫代吡咯离子型光敏剂KD1包含一个刚性的电子供体取代基，发生轨道重组，实现氧非依赖的光动力效应并避免光热泄漏的发生。利用ZIF-8模板法制备的靶向PEG纳米载体负载KD1光敏剂，多次给药后仍能避免抗PEG抗体的产生，有效地规避ABC现象的发生，实现重复给药下的免疫逃逸，增强了肿瘤部位的有效积累。研究发现，KD1@HPEG NPs可通过线粒体功能障碍与GPX4调控的铁死亡双通路协同诱导肿瘤细胞凋亡，在4T1乳腺癌中表现出优异的治疗效果。该纳米递送系统整合了Ⅰ型光化学机制、NIR-II分子成像与避免ABC现象的多重功能，实现了可重复且精确的肿瘤治疗，为推动光动力疗法提供一种新思路。

  2026年3月9日，该工作以“Immune-Evasive NIR-II Nanoplatforms for Repeatable Photodynamic Therapy”为题发表在J. Am. Chem. Soc.上。论文第一作者为高丽大学博士后丁启航、山东大学博士后李梦琦和成都大学副教授梅凌。

图1. KD1@HPEG 纳米颗粒的分子设计及作用机制，通过铁死亡机制实现可重复的光动力治疗。

  研究团队设计合成了光敏剂KD1，通过引入刚性供电子取代基4-吗啉苯甲醛，实现显著的轨道重构。该分子显著促进型I型ROS生成（以超氧阴离子为主，单线态氧为辅），并且有效抑制非辐射衰减，最大限度降低光热泄漏，其光热转换效率仅34.2%，远低于同类衍生物，避免了非特异性组织损伤（图2）。利用ZIF-8模板法，可以将KD1有效包封进靶向PEG纳米颗粒中，并保持其良好的光热效果（图3）。

图2. 六种硫代吡咯离子衍生物的（a）分子结构、（b）紫外-可见吸收光谱以及（c）808 nm激光下的发射光谱。（d）通过DPBF溶血评估KD1的光动力活性。（e）标准化DPBF 衰减曲线。（f）DHR123检测O2^?–的生成。（g）SOCG 检测¹O₂生成。（h）近红外II区下KD1的光稳定性。（i）808 nm激光下的（i）光热加热曲线和（i）图像。

图3. （a）利用ZIF-8模板制备KD1@PEG和KD1@HPEG纳米颗粒的示意图。KD1@PEG和KD1@HPEG 纳米颗粒的（b）ZIF-8 图像和（c）去除ZIF-8后的TEM图像。（d）KD1-PEG、KD1@PEG和KD1@HPEG纳米颗粒的Zeta电位和（e）紫外-可见吸收光谱。（f）10 mM GSH中KD1的释放曲线。纳米颗粒（g）在PBS中的粒径分布曲线和（h）在PBS中30天内的尺寸分布。（i）在880 nm激光照射下KD1@HPEG和ICG 的荧光稳定性比较。

  体外实验证实，KD1@HPEG NPs被肿瘤细胞摄取后，在激光照射下可大量生成I型 ROS，通过线粒体功能障碍与GPX4调控的铁死亡双通路诱导肿瘤细胞凋亡：ROS破坏线粒体膜电位引发线粒体死亡，同时消耗细胞内GSH、下调GPX4表达，导致脂质过氧化大量累积，最终实现肿瘤细胞的高效杀伤（图4）。

图4. （a）细胞内活性氧生成的图像。（b、e）JC-1染色图像及线粒体膜电位的定量分析。（c、f）C11-BODIPY检测脂质过氧化（LPO）的水平。（d）与（a）相关的活性氧强度的定量分析。（g、i）蛋白质印迹和荧光定量显示GPX4 的下调。（h）KD1@HPEG+激光组处理后细胞的TEM图像。（j）细胞活死检测结果。

  该纳米递送系统，在多次注射后能够避免产生抗PEG抗体（IgM和IgG）水平的显著提升，并且在肿瘤部位保持良好的NIR-II成像效果，证明了其避免ABC效应的能力，为可重复光动力治疗提供了有力保障（图5）。

图5. （a）纳米颗粒注射后3、6 和12 h后荷瘤小鼠的NIR-II成像定量统计。（b）多次给药的治疗方案。（c）RAW264.7和（d）4T1细胞对KD1@PEG和KD1@HPEG纳米颗粒的摄取。（注射KD1@PEG和KD1@HPEG纳米颗粒后，小鼠体内（e）IgM和（f）IgG水平。（g）多次注射后的小鼠体内的（g）NIR-II荧光强度图像和（h）定量统计。

  上述研究工作得到国家自然科学基金的资助和支持。

  原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c21383